急救医学进展范文

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篇1

[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）07（a）-0043-04

胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，在全球肿瘤死亡原因中排名第二，其5年生存率在10%左右[1]。胃癌的发生与发展是多种因素交互作用的结果，包括环境、饮食、遗传、幽门螺杆菌感染、慢性炎症浸润、癌前病变等。随着人们对胃癌研究的不断加深，遗传因素及表观遗传因素已经成为研究中的热点，对于胃癌的发病机制、细胞免疫与防御、细胞分化及预防治疗等方面具有十分重要的意义，本文就其研究进展做一综述。

1 表观遗传学

表观遗传学是研究细胞分裂增殖过程中，不改变相关基因的DNA序列而影响相关基因的表达，这种改变能通过有丝分裂和减数分裂进行遗传的一门学科[2-3]。表观遗传的变化在肿瘤的发生、发展、复发、预测预后的价值已经得到了证实[4-7]。表观遗传学的范畴包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA的改变等。

1.1 DNA甲基化与胃癌

DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶（DNMT）的作用下，将甲基由S-腺苷甲硫氨酸转移到胞嘧啶5位碳原子上，形成5-甲基胞嘧啶[8]。胃癌中存在很多癌相关基因的甲基化，在胃癌形成的各个阶段都能检测到DNA甲基化的存在[9]。Cooper等[5]对包括220份慢性萎缩性胃炎、196份肠上皮生化、134份胃腺瘤、102份不典型性增生和202份胃癌及其癌旁组织和相应血液标本，采用甲基化特异性聚合酶联反应（methylation-specific PCR，MSP）检测RUNT相关转录因子3（RUNX3）启动子的甲基化状态。结果发现RUNX3的甲基化水平与胃癌的发生发展有关，从萎缩性胃炎（15.9%）到肠上皮生化（36.7%）、胃腺瘤（41.8%）、不典型性增生（54.9%）、胃癌（75.2%），甲基化水平逐渐提高，RUNX3基因甲基化在血清中检测到的水平与胃癌组织中的水平显著一致，表示循环RUNX3基因甲基化可作为标志物检测早期胃癌并有望用于胃癌的筛查。

既然检测DNA甲基化可能用于胃癌的早期诊断，那么甲基化与胃癌的临床病理特征、预后及治疗是否存在某种联系呢？贾安平等[10]应用甲基化特异性PCR（MSP）检测74例胃癌组织p16基因的启动子CpG岛的甲基化状态，发现胃癌组织中p16基因的甲基化阳性率为56.8%，肿瘤分期晚、有淋巴结转移的阳性率更高。Guo等[11]使用MSP的方法检测了92例胃贲门腺癌RASSF1A基因启动子甲基化的情况，其中54例的出现异常甲基化，随着胃癌的进展，其甲基化率也逐渐增高。表明p16基因及RASSF1A基因甲基化可能与胃癌的病期相关。姜蕊等[12]在54例胃癌组织中检测钙黏蛋白（E-cadherin）基因的异常甲基化，发现E-cadherin基因启动子异常甲基化频率为48.1%，显著高于癌旁正常组织中的11.11%，并随疾病进展而进一步提高。E-cadherin异常甲基化状态与患者的性别及年龄均无关，而与胃癌的分化程度、病例类型、浸润深度及淋巴结转移、临床分期有关。提示胃癌组织中E-cadherin基因甲基化状态可帮助判断胃癌分化程度、进展情况，及预测预后。Sugita等[13]又对转移复发性胃癌异常甲基化与化疗疗效相关性进行了研究，分析80例手术治疗后发生转移或复发的患者，使用氟尿嘧啶为基础的化疗。发现存在BNIP3（Bcl-2/adenovirus E1B 19 kDa-interacting protein 3）和DAPK（death-associated protein kinase）基因甲基化的患者总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）较短，且对化疗的反应率较低。可见DNA甲基化与胃癌发生、发展和预后之间有着密切的关系，进一步研究DNA甲基化的机制，全面绘制DNA甲基化谱，可能对于胃癌的筛查、早期诊断、疗效预测及预后判断有帮助。

1.2 胃癌与组蛋白修饰

组蛋白是存在于真核生物体细胞染色质中的一组进化上非常保守的碱性蛋白质，含精氨酸和赖氨酸等碱性氨基酸较多，是由德国科学家A.柯塞尔于1834年首先发现的。常见的组蛋白修饰方式有乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等。研究发现组蛋白修饰与其他表观遗传学改变共存于胃癌中，现在以乙酰化、甲基化、磷酸化研究最多[14]。

组蛋白磷酸化 组蛋白磷酸化是在组蛋白尾区加入带有负电荷的PO4基团，常发生于真白的丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基上，并且是可逆性修饰。其在有丝分裂、细胞死亡、DNA损伤修复、DNA复制和重组过程中有着直接的作用[15]。Fehri等[16]发现幽门螺杆菌可以诱导组蛋白H3丝氨酸10（H3S10）磷酸化水平降低，从而调节细胞周期，与幽门螺杆菌诱导胃癌发生相关。

1.2.1 组蛋白甲基化 组蛋白甲基化的位点多位于组蛋白H3和H4的精氨酸及赖氨酸残基上，其甲基化方式有单甲基化、双甲基化、三甲基化。其中H3-K4三甲基化的缺失、H3-K9甲基化和H3-K27三甲基化，这些甲基化改变在肿瘤早期出现并随肿瘤进展变化而改变[17]。这些都与胃癌的发生发展有着密切的关系。

1.2.2 组蛋白乙酰化 组蛋白乙酰化是组蛋白乙酰基转移酶将乙酰辅酶A乙酰基部分转移到核心组蛋白氨基末端特定赖氨酸残基上。一般认为组蛋白乙酰化与基因激活相关，而组蛋白去乙酰化与基因沉默或抑制有关。Mitani等[18]通过对29例胃癌组织标本的分析，发现组蛋白H3去乙酰化可以抑制抑癌基因p21（WAF1/CIP1）的表达，而对乙酰化抑制剂处理后，胃癌细胞组蛋白乙酰化水平升高，从而诱导p21（WAF1/CIP1）的表达上调。

总之，特定的组蛋白修饰与特定的基因激活或抑制相关，组蛋白修饰在基因调控中起着重要作用。进一步研究组蛋白修饰及其与基因调控的关系，有利于肿瘤发病机制研究，开发新的抗肿瘤药物，例如去乙酰化抑制剂等。

1.3 胃癌与非编码RNA

非编码RNA是指参与蛋白质翻译过程，不被翻译成蛋白质的RNA，如tRNA、rRNA、miRNA、snRNA等，而miRNA是目前研究的热点。miRNA（microRNA）属于非编码RNA的一种，是内源性非编码小RNA。miRNA是长约18-26nt的单链RNA分子，起始于pri-miRNA，pri-miRNA在核内被Drosha酶复合体切割为miRNA前体，经转运蛋白expoin5的作用下，从核内运输到胞质，再由Dicer酶进一步切割成miRNA[19]。Wu等[20]应用RT-PCR的方法检测了30例胃癌组织和配对正常组织的60个候选miRNA，从中筛选出5个miRNA（miR-125a-3p， miR-133b， miR-143， miR-195，miR-212），经过ROC分析表明miR-195和miR-212对于预测是否发生淋巴结转移具有较高的敏感性和特异性。Brenner等[21]通过从45例胃癌患者手术标本中提取RNA，再通过QRT-PCR（Quantitative real-time polymerase chain reaction）的方法检测发现，miR-451、miR-199a-3p、miR-195在预后良好及预后不良的患者中，表达存在差异，表达高的患者复发率高、预后差。miR-451、miR-199a-3p、miR-195可以作为胃癌预后的预测因子。Konishi等[22]对胃癌患者的血浆检测发现miR-451和miR-486的浓度在术后分别下降90%和93%，表明miR-451和miR-486可能作为血液学检查的手段用以筛查胃癌。

miRNA的种类很多，对胃癌的作用途径多种多样，表1列举了部分miRNA与胃癌的发生发展、治疗及预后之间的关系。随着对于miRNA作用机制的进一步深入研究，有望使miRNA成为胃癌诊断及预后预测的新的生物学标记，还可能使其成为药物标靶或模拟其进行新药研发，为胃癌治疗提供一种新的手段。

2 遗传学改变

遗传学改变是指基于基因序列改变而导致的基因表达水平的变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等。其中尤其以单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）最为常见。SNP影响并改变了某些正常的炎症过程、免疫调节、DNA合成及修复等病理生理过程，而这些变化最终导致胃癌的发生。

2.1细胞因子及酶的基因多态性与胃癌

细胞因子是免疫细胞产生的一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。主要包括白介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）、基质金属蛋白酶（MMP）、环氧合酶（COX）等。Guo等[29]通过分析中国北方人群胃贲门腺癌患者的转化生长因子-β1（TGF-β1）基因多态性，发现患者中-509T和869C基因型和等位基因分布较健康人群明显升高，与非携带者相比，携带者发生Ⅲ期和Ⅳ期肿瘤的风险增加。有研究发现，IL-10的-1082G等位基因与胃癌高风险相关[30]，Sun等[31]研究发现，IL-10的基因多态性分析中-1082G等位基因使胃癌患者发生恶液质的风险显著增加。宋传贵等[32]对福建地区102例完整随访的胃癌患者进行MMP-1基因多态性的基因型鉴定发现，2G/2G基因型可能是影响福建地区胃癌患者生存的不良预后因子之一，与含1G基因型相比，2G/2G等位基因携带者发生肝脏转移的机会明显增大。殷霞丽等[33]通过对118例胃癌患者的COX-2基因启动子区-1195G>A的多态性研究发现-1195G>A基因型与肿瘤大小及浸润深度明显相关，其中-1195A提示存在肿瘤大、浸润深度深的高风险，同时与COX-2免疫组化表达存在显著相关性。

2.2 DNA修复基因多态性与胃癌

DNA损伤修复是一个非常复杂的过程，维持基因稳定性和细胞正常功能的中心环节主要是DNA修复能力，如果相关修复基因发生突变，就会导致整个基因组DNA修复能力下降，从而引起细胞增殖和分化失控，导致肿瘤发生[34]。Yuan等[35]通过分析160例胃癌患者与其对照组的X射线损伤修复交叉互补基因1（XRCC1）的基因多态性分布，发现携带XRCC1 194Trp基因型的个体患胃癌风险增高，可能是由于该变异影响了XRCC1蛋白的修复功能。

2.3抑癌基因多态性与胃癌

抑癌基因是一类调控细胞生长、抑制肿瘤表型表达的基因，可通过纯合缺失或失活而引起细胞恶性转化。p53基因作为重要的肿瘤抑制基因，在肿瘤的发生、发展中都具有重要作用。Song等[36]通过大规模的病例对照研究发现p53-72Pro.Pro基因型的个体患胃癌的风险增加。而Shirai等[37]的研究也表明该基因型的胃癌化疗效果及预后差、容易发生远处转移。

2.4其他基因多态性与胃癌

除了上述各种遗传基因多态性与胃癌的发生发展及预后密切相关，还有多种胃癌易感基因。在中国人群中研究发现，前列腺干细胞抗原基因（PSCA）的rs2294008T等位基因能显著提高非贲门胃癌的发病风险，并且rs2294008T等位基因和rs2976392A等位基因与非贲门胃癌低分化和高级别有关[38]。而最近的一项荟萃分析通过对9个病例对照研究的分析，表明PCSA的rs2294008T等位基因和rs2976392A等位基因与非贲门或弥漫性胃癌的易感性有关[39]。Xu等[40]通过对929例中国胃癌患者超氧化物歧化酶2（SOD2）和谷胱甘肽巯基转移酶（GSTP1）基因多态性研究发现，SOD2的rs4880 CT+CC基因型与淋巴结转移高度相关，GSTP1的rs1695 GA+GG基因型与肿瘤大小关系密切，表明SOD2的rs4880 CT+CC基因型与GSTP1的rs1695 GA+GG基因型与胃癌的进展及侵袭性相关，而活性氧（ROS）的代谢途径可能成为潜在的治疗靶点。

2.5遗传学改变研究中的一些问题

以上论述只是目前已发现颇具规模的胃癌易感多态性基因中的一小部分，然而只有PSCA等少数几个基因与胃癌易感性的关系较为明确。其主要原因可能为：①目前胃癌关联研究样本普遍都很小[41]；②不同胃癌类型还受到表观遗传学的影响；③不良饮食、生活习惯和环境等外在因素促进甚至导致胃癌发生[42]；④胃癌家系成员生活环境和遗传背景较一致，基于家系的连锁分析是鉴定胃癌相关基因的比较简单的方法，但是胃癌家系样本难以获得，并且通过家系定位的致病基因往往是该家族特异的，应用到群体中具有一定局限性。

因此尽量使病例同质化，采用较大规模的研究样本和不同群体的验证，并在分析时注意不良饮食、生活习惯及环境等外在影响因素，将有利于明确胃癌的易感基因。

3 总结

胃癌的发生是多基因遗传和表遗传共同作用的结果，通过研究遗传和表遗传改变发现了很多与胃癌的发生、发展及预后密切相关的因素，它们对于胃癌的早期诊断及预后判断起着至关重要的作用，而阻断这些遗传和表遗传改变的发生为胃癌的治疗提供了更广阔的研究和发展空间。

近年来的遗传学和表观遗传学研究主要集中在胃癌的早期诊断及预后预测方面，但是其中大多数研究仅针对单个位点或者单个基因多态性的变化上，很少有研究其相互关联的变化对胃癌的影响。而且这些检测运用于临床前，其敏感性及特异性也有待进一步明确。对于那些被发现可能成为潜在治疗靶点的基因位点，需要更多更大的重复性研究来确定它的真实可靠性，而后才是更深入地去发现通过何种手段去阻断及干预。随着研究的不断深化，基因与基因、基因与环境之间的相互作用将被更深入地解析，利用基因分析的方法来评估个体胃癌风险，制定更加个体化的治疗方案是未来研究的方向。

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篇2

近年来，各种治疗心血管疾病的药物不断问世，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）得到了广泛的应用，现就该类药综述如下。

1 发展史

于1981年第一代ACEI卡托普利在美国上市。第2代ACEI依那普利是于1976年日本化学家发现的，并于1984年在德国上市。相继第三代的ACEI赖诺普利于1987年在美国和新西兰上市[1]。

2 作用机制、结构特点及分类

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）在高血压发生、发展中起着重要作用，其中血管紧张素II （AngⅡ）是主要的效应肽。ACEI阻止血管紧张素I转换为血管紧张素II，不灭活缓激肽，产生降压作用。作用机理如下：抑制循环中RAS；抑制组织中的RAS；降低交感神经兴奋性，减少神经末梢去甲肾上腺素释放；减少内皮细胞形成内皮素；增加扩血管的缓激肽和前列腺素的量；醛固酮分泌减少，以减少水钠潴留[2]。ACEI按其对ACE活性配基锌离子作用特性的不同分为三类[3]：含有巯基的卡托普利等；含有羧基的依那普利等；含有磷酸基的福辛普利等。

3 药理作用与临床应用

3.1 降压作用

应用ACEI使AngI转变成AngII受阻，降低血浆中AngII的浓度，AngII还可以使体内醛固酮分泌减少，从而使血管舒张，血压下降；降低AngII的水平，同时还可以降低交感神经兴奋性，使去甲肾上腺素的合成与释放减少，使血管舒张，血压下降；ACEI还可以抑制缓激肽的降解，使体内缓激肽的量增大，血管舒张，血压下降。

ACEI在临床试验中作为单药治疗，其降低血压的效应相当于利尿药和β受体阻断药。单药治疗大约60%～70%患者都有效。大多数1小时内出现降压效应。ACEI也可和钙通道阻滞药合用增加效应。该药尤其适用于伴有心力衰竭、急性心梗、左心室肥厚的高血压患者。该类药与利尿药及β受体阻断药合用于重症或顽固性高血压疗效较好[4]。

3.2 改善心功能

AngII及醛固酮是促进心肌细胞增生、胶原蛋白增加、心肌间质纤维化，导致心肌及血管重构的主要因素[5]。小剂量的ACEI可减少AngII及醛固酮的生成，因此能预防和逆转心血管重构，改善心功能。ACEI可抑制体循环及局部组织中AngI向AngII的转化，使血液及组织中AngII含量降低，从而减弱了AngII的收缩血管作用，ACEI还能抑制缓激肽的降解，使血中缓激肽的量增多，从而使血管扩张，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量。ACEI可用于治疗轻、中、重度心力衰竭，是目前常用的抗慢性心功能不全药。

3.3 抗心律失常

研究表明ACEI可使心梗、心功能不全患者心房颤动的发生率降低，预防心房颤动的发生，减少致命性心律失常引起的猝死[6]。

3.4 保护肾脏

ACEI的肾脏保护功能的主要机制是通过影响肾小管间质和抑制肾小球高压与肥大，改善肾小球滤过和减少蛋白质的排泄量[7]。ACEI可以减缓血压正常或伴有高血压的Ⅰ型糖尿病患者的肾病进程。ACEI能有效的治疗糖尿病伴有的高血压、心衰、动脉粥样硬化，显著降低冠心病的发病率与死亡率。

3.5 抗动脉粥样硬化

引起动脉粥样硬化（SA）的主要原因是血管内皮损伤，血管内皮受损时，成纤维细胞生长因子释放增多，而且AngII促进血小板释放血小板生长因子，从而刺激血管平滑肌细胞增生。由于ACEI抑制ACE减少AngII的生成，从而产生抗动脉粥样硬化的作用[8]。有人在高血脂的兔子和猴身上证实了卡托普利的抗SA作用。

3.6 抗肿瘤

通过实验观察，ACEI可以抑制肿瘤细胞生长[9]。希望在不久的将来ACEI将作为抗肿瘤药物的新成员得到临床应用。

4 不良反应

ACEI较常见的不良反应为血管神经性水肿、刺激性干咳；皮疹 、味觉异常；皮肤瘙痒；眩晕、头痛、倦怠；高钾血症、低血压；恶心、腹泻；中性粒细胞减少；蛋白尿、肾功能异常；致畸等[10]。其中发生率最高的是刺激性干咳和血管神经性水肿。

5 展望

目前，ACEI在高血压、心力衰竭、心梗、糖尿病等方面得到了广泛应用。期望在不久的将来，除心血管疾病外，ACEI也能用于其他疾病的治疗，如肿瘤、阿尔茨海默病等。

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篇3

[中图分类号] R445 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）10（a）-0033-04

Research of present situation and the latest progress of medical imaging

YUAN Ye

Department of Radiology， the 731 Hospital of China Aerospace Science and Industry Group， Beijing 100074， China

[Abstract] Medical imaging has from the traditional anatomical imaging into the function and molecular imaging era. Imaging diagnostic accuracy has sharply rising. Nowadays， X-rays， CT， MRI have routinely applied in the diagnosis of the disease， guiding treatment and treatment effectiveness evaluation. Medical imaging image achieves changes from 2 D to 3 D imaging， and even the 4D imaging. In clinic， all the techniques have their advantages and disadvantages and applicable condition. Ultrasonic molecular imaging technology has became a kind of potential and ideal molecular imaging method， which is the focus in this field of research in future.

[Key words] Medical imaging； X-ray； Computed tomography； MRI techniques； Ultrasonic molecular imaging technology

近年来，随着计算机技术的迅猛发展，与该技术关系度密切的影像技术也取到了前所未有的新成果，医学影像学作为医学方面发展最为快速的一门学科，其设备成像质量也向数字化迈进[1-4]，如计算机断层成像（computed tomography，CT）及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等，图像的时间分辨率和空间分辨率均得到很大提升，实现了从2D到3D，甚至是4D的功能成像转变，影像诊断准确率得到大幅升高。本研究综述医学影像学的现状及最新的进展研究，旨在为临床医学的发展提供更多客观的诊疗参考。

1 常规X线

X线平片是迄今为止应用最早、最普遍、操作最便捷的影像学检查方法[4-5]。随着技术的不断发展，常规X线已从模拟模式（传统的胶片）逐步发展为数字模式（医用显示器阅片）[6]。该方式下的数字图像分辨率较高，图像锐利度良好，细节显示较为详细；曝光范围宽，可结合临床需求来处理各种图像；摈弃了胶片化模式，节约物质及时间成本，方便患者，同时也有利于医院会诊与医学生教学[7-10]。常用的方法主要有计算机X线摄影（computed radiography，CR）、数字X线成像系统（direct digital radiography，DDR）等。

CR是X线平片数字化较为成熟的一种体现，其以成像板作为载体，利用X线曝光及信息处理系统形成数字影像，信息的层次感增强。随着DR技术的普及与发展，其将逐渐在急诊医学中推广应用[11-13]。DDR主要利用平板、数字化探测器，通过X线影像数字化的直接转化，利用计算机将结果在监视器上还原。与CR不同的是，DDR的转换方式更为直接。在不久的将来，DDR技术将会在血管机和胃肠机等各类X线诊断设备中广泛推广。CR是DDR技术的前身，两者有一定的共同的优点：X线图像质量较好；复制与传送十分快捷，存储较方便；X线辐射剂量减少，不足同类检查剂量原有剂量的1/10，使用起来更为安全[14-15]。但相对来讲，CR的缺点是拍片速度较慢，耗时长[16]。未来一段时间CR和DDR技术会并存，不过随着医学影像技术的不断发展，CR终将被DDR技术所取代。

2 CT

20世纪90年代初，单层螺旋CT（single-slice helical computed tomography，SSCT）在临床中逐渐被关注，并逐渐成熟。其中以CT血管造影为代表的三维后处理技术，改变了传统的显示方式，其以操作简单、扫描迅速、重复性好、无创等特征广泛应用，但SSCT自身的容积覆盖速度范围较窄，医生往往需要手动增大层厚或调节螺距来进行调节，这样会明显降低后处理图像的分辨力，图像伪影较为明显，此特点限制了SSCT在临床的推广使用[17-24]。

计算机辅助检测（computer-aided detection，CAD）是当今发展起来的一种新技术，在肿瘤中的应用广泛[25-27]。CAD是一种将计算机数字化信息输入计算机，再由相关医师复阅来提高早期肿瘤检出效率的方式[28-29]。CAD往往在不增加医生工作量的情况下，提高了病变检出率，能够在临床辅助医疗中有较好的应用效果[30-35]。其优势主要表现为稳定、迅速、无生理局限，人为因素（如经验限制、疏忽、疲劳等）的影响较小，降低了误差率。有研究显示，CAD系统对于恶性肿块检出的敏感性为86%，对于活检证实的恶性钙化的检出敏感性可高达98%，可见CAD系统对于检测及标记成簇微小钙化的敏感性较高[32]。

3 MRI技术

1974年磁共振技术首次应用于人体活体成像。近年来随着超高场强设备的发展及3D设备的不断成熟，射频场的均匀性和图像质量得到了大幅提升，利用仿真180射频脉冲、超级回波技术、多通道放射状射频发射线圈能够使射频变形减少，超高场强MRI的图像分辨率提高，磁敏感伪影减少。目前新型且应用较为广泛的有以下几种：

3.1 三维动脉自旋标记技术（three dimensionalartery spin labeling，3D ASL）灌注成像

3D ASL作为一种无创灌注成像技术，具有明显的优势：①在1.5 s内能够达到1000多次的射频标记，较传统脉冲式标记下的信噪比升高，灌注效果十分均匀，此连续式标记能够满足大范围3D全脑容积灌注成像的要求；②利用FSE序列可有效评价传统2D ASL所不能评价的区域的灌注信息，包括颅底、颞部等区域；③采用螺旋K空间采集技术，在数分钟内完成全脑灌注成像，克服每个梯度线圈的自感问题和多个梯度线圈间的互感问题[33-34]。3D ASL灌注将动脉血中的水分子作为内源性示踪剂，独立于血脑屏障，能够更为准确地对梗死后再灌注的组织进行评价，鉴别畸形的脑血管，对颅内肿瘤新生血管给予准确的肿瘤分级[35]。

3.2 多对比度成像

在MRI应用于临床的过程中，需要对脂类物质信号的抑制来提高病变与背景组织之间的对比，以更好地显示病变，提高诊断的正确率。在脂肪抑制方面，传统的脂肪抑制技术往往对磁场均匀度的要求较高，信噪比不高。目前，基于三点式Dixon技术的多对比度成像技术能够保证任意的水、脂肪比值，提高信号强度，提高组织结构交界处图像的清晰度，达到水脂彻底分离。另外，多对比度成像技术的一次成像便可获得4种对比度（水相、脂相、水脂同相、水脂反相），扫描流程得到明显优化，病变诊断的特异度、病变检出的敏感度显著提高。最小二乘法估计技术（iterative decomposition of waterand fat with echo asymmetry and least-squaresestimation，IDEAL）是对Dixon技术进行改进的精准定量化技术，通过多回波采集及区域增长技术，能够达到肝脏内脂肪含量的精确量化[36-37]。IDEAL技术较传统水脂成像方法具有更高的脂肪定量的精准性，目前已在脂肪肝、肿瘤、代谢性疾病等疾病治疗效的评估中有所应用。

3.3 扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）

DWI是依赖于水分子运动的一种成像方式，能够快速检出肝硬化的小肝癌、胃癌、直肠癌、乳腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤，对于全身性有肿瘤转移存在较高的敏感性，目前尚处于研究阶段。高清DWI可降低DWI图像变形，提高DWI的空间分辨率及信噪比。可通过校正采集、识别和重新计算错误数据等技术来减少不同数据截断或生理运动所出现的误差[38]。高清DWI可应用于神经系统，如大脑、脑干、脊髓、丘脑以及灰质核团的细微结构，还可用于腹部病变的鉴别诊。目前衍生出Q-空间成像、高角度分辨率成像（HARDI）、QBI等方法能够准确反映水分子在各个方向上的扩散特性，即能获得更加精确的纤维走向和连接处结构。动态增强MRI量化参数能够间接对肿瘤血管的通透性及病变的纤维化程度进行评价，主要在乳腺、腹部及盆腔器官实质性肿瘤的早期诊断及治疗效果的监测中有所应用。随着MRI设备和技术的进步，MRI技术正在向定量成像技术、个体化治疗疗效评估和多模式MRI分子影像技术方向发展。

4 超声分子显像技术

随着超声造影成像技术的不断发展与完善，尤其是靶向微泡造影剂的出现，超声分子显像已成为了一种潜在的、较为理想的分子显影方法[39]。目前，超声分子显像的基础研究虽然取得了一些进展，但亦面临着诸多技术的难点：如何制备特异性好的靶向微泡造影剂；如何改善普通微泡造影剂仅能作为血池内显影剂的现状等。液气相变纳米粒、光声成像等新技术为超声分子显像以及多模态分子显像研究提供了新的思路与方法，是目前该领域研究的热点与发展方向。

5 小结与展望

医学影像学是现代医学发展最快的学科之一，目前已从传统的解剖成像进入了功能和分子显像时代。医学影像学常规应用于疾病的诊断、治疗指导及治疗效果评价，期望能有效可视化人类疾病高度的表型差异性及其隐藏的内涵特征。但一直以来，影像学家仅从上述影像中提取主观性、半定量的信息，如果能够利用已有数据研究并通过多学科、多领域的广泛协作，解码隐含在影像信息中的因患者细胞、生理、遗传变异等多因素共同决定的综合影像信息，并能客观且定量化将其“内涵”呈现在临床诊治、预后分析的整个过程，这无疑会为临床医学各个方面的发展带来一场举世瞩目的革命并造福人类。

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篇4

【关键词】：睡眠机制；镇静催眠药

睡眠是一种最基本的生理行为，也是保障身心健康的重要条件。在睡眠过程中，全身包括中枢神经系统都得到恢复和休息。然而随着人们生活节奏普遍加快，睡眠不足已成为当今都市人的普遍现象。近年来，随着镇静催眠药物应用的加大，对于睡眠机制的研究也逐渐成为热点。目前的研究主要集中在激素调节机制、免疫调节机制等几方面。本文针对近年来现代医学对于睡眠机制的研究进展进行综述，为今后睡眠机制的深入研究及镇静催眠药物的合理应用提供依据。

1 激素调节

1.1 肾上腺皮质激素

夜间睡眠的早期慢波睡眠（SWS）占优势，此期也是一天当中下丘脑-垂体-肾上腺皮质（hypothalamus-pituitary-adrenocortic axis, HPA轴）分泌活动显著受抑，体内促皮质激素（ACTH）和考的松浓度最低的时期。睡眠早期特别是SWS期间，垂体-肾上腺应答受到抑制，确切原因还不清楚，可能是其它激素抑制了促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）的分泌，或下丘脑分泌了某种未知的ACTH抑制因子。向大鼠脑室内注入CRF可剂量依赖性地缩短非快动眼睡眠（NREMS）和快动眼睡眠（REMS），延长觉醒。将白细胞介素-1（IL-1）与CRF先后（间隔10分钟）注入脑室内，CRF可取消IL-1延长NREMS和缩短REMS的效应，提示IL-1刺激产生的CRF可能作为一种负反馈机制，抑制IL-1的中枢及外周效应。

1.2 褪黑素（melatonin）

褪黑激素是由松果腺分泌的一种胺类激素,其产生与睡眠同步发生,在调节人体昼夜节律和睡眠方面有着重要的生理作用。体内褪黑激素水平的提高可导致睡意产生,且能提高睡眠质量。褪黑激素通过与褪黑激素受体MT1和MT2结合而发挥生理作用。MT1和MT2分别由350和362个氨基酸构成,相对分子质量约为40 000。MT1分布于下丘脑的视交叉上核(SCN),可调节睡眠周期及褪黑激素的产生;MT2分布于SCN和神经元视网膜,故而不仅可调节睡眠节律,还可调节视力。当褪黑激素与其在细胞膜上的特异性受体结合后,可将信号传递至细胞内,抑制腺苷酸环化酶活性,减少环腺苷酸(cAMP)的形成,继而导致蛋白激酶A(PKA)的活性降低,阻止细胞核内第三信使cAMP反应元件结合蛋白(CREB)转化为磷酸化的CREB(P-CREB),下调神经营养因子(BNDF)的表达水平,最终使神经细胞活性受到抑制,促使睡眠开始。

2 免疫机制

2.1 白细胞介素-1（IL-1）

Hori(1988)等发现，IL一1可增加下丘脑室旁核中冷敏神经元的放电，而减少热敏神经元的放电;Shibata(1988)也描述了下丘脑神经元对IL一1?的敏感性;Yamashita等(1992)的实验表明IL一1可直接作用于下丘脑视上核神经元，从而影响神经内分泌激素的释放。另有研究发现，异丙肌苷、转移因子、胞壁酰二肽等免疫增强剂在使脑内IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)分泌增加的同时，也延长了家兔的睡眠时间；应用免疫抑制剂环磷酰胺降低家兔免疫功能的同时，可明显抑制SWS。IL-1的产量与睡眠有关，在SWS期间活性达峰值，在睡眠剥夺期间产量增多。外源性IL-1可在兔、大鼠、猫、猴等动物诱发睡眠，尤其是SWS。IL-1受体拮抗剂或抗IL-1抗体在抑制内源性IL-1活性的同时，可抑制兔的自发睡眠，还可抑制睡眠剥夺后“反跳现象”的出现。

2.2 白细胞介素-2

白细胞介素-2( IL-2)，又叫T细胞生长因子，具有多种神经生物学特性。Born 报道睡眠时血清IL-2水平是增高的，并且有着明显的昼夜节律性。有资料表明睡眠剥夺时体内去甲肾上腺素(NE)浓度升高是由IL-2介导的，后者使β-肾上腺素受体激活。在鼠第三脑室或脑室蓝斑处注入鼠IL-2或重组人IL-2可诱导睡眠，同时脑电图也有相应变化，其效应约维持25～140 min ，与剂量相关。然而，将重组人IL-2注入兔的脑室或静脉内，对睡眠无影响。因此，IL-2对睡眠调节的意义尚需进一步研究。 

2.3 肿瘤坏死因子

肿瘤坏死因子（TNF）参与炎症反应及免疫反应。巨噬细胞、淋巴细胞以及中枢的星形胶质细胞均可产生TNF。以前的研究已证实，TNF经静脉注射或脑室内注入均可延长家兔睡眠时间，其中以SWS为主。TNF促进大鼠、小鼠脑内5-HT的合成，提高5-HT及其代谢产物5-HIAA的含量，这可能是它促进SWS的机制。

3 神经递质机制

3.1 γ-氨基丁酸

它是经典的神经抑制性递质，一直被认为与睡眠有关，苯二氮卓类药物的镇静促眠作用是因为它能增加GABA 受体的亲和力以加强GABA与识别位点的结合。一些药物能通过抑制GABA的分解以提高其在脑内的含量，也在一定程度上增加SWS。谷氨酸和γ-氨基丁酸是哺乳动物中枢神经系统内最重要的氨基酸类神经递质，对神经元的活动分别具有兴奋性及抑制性调控作用。 

3.25-羟色胺（5-HT）

20 世纪 50 年代末 ,科学家首次提出了5-HT与睡眠有关,随后40多年5-HT与睡眠关系的是非争论至今未有决断。60年代的一些实验结果证实了5-H T参与睡眠的调节,如电损毁猫中缝背核(DRN)后SWS 消失,腹腔注射对氯苯丙氨酸(PCPA)后SWS和异相睡眠 (PS)均完全消失 ,PCPA 所致的失眠效应可被腹腔注射5-羟色氨酸(5-HTP)或L2色氨酸所翻转,因此DRN的5-HT作为一种神经递质在诱发SWS中起调节作用的观点一度被大家所接受。80年代后,Sakai等运用电生理方法研究发现DRN的5-HT能神经元在觉醒期放电最为活跃，而在SWS期开始减少，在PS期放电几乎完全停止。 

篇5

[中图分类号] R274.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）02（a）-0043-04

Advances in modern medicine research about pathogenesis of frozen shoulder

SUN Wenbo1 ZHANG Chang1 WANG Jing2

1.Department of Traditional Chinese Medicine， the Central Hospital of China Aerospace Corporation， Beijing 100049，China； 2.Scientific Research and Rducation Department， the Central Hospital of China Aerospace Corporation， Beijing 100049， China；

[Abstract] The paper introduce the formation and epidemiology study of frozen shoulder， gives a review of the four main pathogenesis： inflammation reactive， fibrosis，neurogenic and endocrine mechanism. Each of them are interact with each other. And also points out it should be combined with patient′s clinical signs， symptoms，concrete and assistant examinations， to guide the treatment due to different pathogenesis within the use of anti-inflammatory， anti fibrosis，soft tissue release technique or adjust endocrine， to relieve the pain and improve the activities of shoulder.

[Key words] Frozen shoulder；Modern medicine；Pathogenesis；Research progress

肩关节痛是骨伤科常见症状之一，尤常见于骨科、康复科、针灸科和推拿科。冻结肩在导致肩关节痛的疾病其中占有较高的比例。长期以来冻结肩与肩关节周围炎相混淆，导致冻结肩患者未能得到及时正确的治疗。本文将回顾冻结肩概念的形成过程及流行病学特征，复习冻结肩的四种主要发病机制，并结合冻结肩患者的病史、临床表现、查体、影像学资料及生化指标的特点，探讨相应的治疗方法。

1 概念

1875年，Duplay[1]最早提出“肩关节周围炎”（periarthrite scapulahumerale）。“肩关节周围炎”包括了肩关节复合体多关节、多部位的病证，如肩峰下滑囊炎、冈上肌腱炎、肩袖撕裂、肱二头肌长头腱鞘炎、喙突炎、冻结肩、肩锁关节病变等。“肩关节周围炎”这个概念是模糊不清的。1934年，Codman[2]率先提出“冻结肩”（frozen shoulder），认为其临床特点为：（1）位于三角肌止点附近的慢性疼痛；（2）没有明确的压痛点；（3）睡眠时无法向患侧侧卧；（4）肩关节上举和外旋活动受限；（5）正常X线表现。“冻结肩”形象地描述了肩关节活动显著下降的特征，自从被Codman提出后，就很快被骨科医师接受。1987年，Neviaser[3]通过组织活检发现冻结肩以“盂肱关节囊增厚、挛缩以及关节囊滑膜下层慢性炎症和纤维化”为主要病理改变，提出“粘连性关节囊炎”。随后，美国肩肘外科医师学会将本病定义为“引起盂肱关节僵硬的粘连性关节囊炎”[4]。目前，国际上较常使用“冻结肩”与“粘连性关节囊炎”这两个名称。

2 流行病学

鼋峒绾梅⒂40～60岁的中老年人群，发病率为2%～5%，男女比例为3∶7；性别对疾病发生、发展和治疗的影响尚不知[5]。单侧发病者占70%～80%[6] ，左侧与右侧发病率无明显区别，其中20%的单侧发病患者对侧肩关节会出现类似症状；双侧发病者占20%～30%[5]，约有80%双侧发病患者病情在五年内复发[7]。本病发病的高危人群主要有需要较长时间肩部固定者（外伤、手术、偏瘫），或患有系统性疾病（糖尿病、甲状腺疾病、心血管疾病或帕金森等）的患者。冻结肩患者中，2型糖尿病检出率38.6%，糖尿病前期检出率32.9%，糖尿病总体检出率高达71.5%[8]，且伴发糖尿病的患者对治疗的反应相对较差[9]。

3 发病机制

目前，冻结肩的发病机制还没有完全阐明。主流学术观点主要有以下四种，下面分别论述。

3.1 炎症反应机制

1875年，Duplay[1]指出肩峰下滑囊炎症、变性、粘连，是导致肩痛和活动受限的原因。1934年，Codman[2]将炎症范围从肩关节周围缩小至肩袖肌腱，认为冻结肩是一种不明原因的肩袖肌腱炎，使炎症机制理论进一步发展。2008年，Depalma[10]发现冻结肩肩关节周围所有组织均存在低度炎性改变，且炎症累及肩关节周围肌腱活动，与肩关节活动受限的临床表现相符。2012年，Lho等[11]研究发现，肩关节囊组织中IL-1α、IL-1β、TNF-α、COX-1和COX-2表达显著升高，更有意义的是肩峰下滑囊组织中IL-1α、TNF-α及COX-2的表达也显著增高。Hand GC等[12]，通过免疫组织化学检查，发现病变组织中有大量炎症细胞，如T细胞、B细胞、巨噬细胞等浸润，证实了炎症机制理论。

3.2 纤维化机制

Bunker TD等[13]发现冻结肩主要表现为旋转间隙及肩关节囊的挛缩，原发性冻结肩的病理改变是纤维组织增生。肩关节MRI和超声[14-16]均发现冻结肩喙肱韧带与肩袖间隙处的关节囊明显增厚；但是，肩关节镜发现肩关节囊并无明显粘连[17-19]。肩袖间隙处关节囊组织活检则发现大量成纤维细胞增生并伴血管壁增厚[13]；Bunker等[13]还发现关节囊组织中I型和Ⅲ型胶原沉积，为纤维化机制提供了有力的论据。胶原也可能是诱发关节囊挛缩的重要物质。炎性因子表达水平的改变可能与炎性改变发展为纤维化相关[20]。冻结肩患者常常表现出疼痛症状先于肩关节活动受限出现，由此可推测在病程早期局部先出现炎症反应，而炎性细胞所释放的细胞因子诱导了成纤维细胞的聚集和增殖，导致纤维化的发生。冻结肩的发生发展与转化生长因子β（TGF-β）及其受体的表达有关[21-22]，基质金属蛋白酶家族（MMPs）也参与了疾病的转归过程[23]，可考虑应用TGF-β抑制剂[24-26]或MMPs合成抑制剂[23，27]来阻断冻结肩的发生发展。

3.3 神经源性炎症机制

冻结肩患者的疼痛机制目前还未明确。冻结肩患者的疼痛可能与降钙素基因（CGRP）、P物质（Substance P，SP）、蛋白基因产物9.5（PGP9.5）和生长相关蛋白43（GAP43）等的表达上调相关[23]。PGP9.5和GAP43在冻结肩患者的肩关节囊组织中表达增高，提示肩关节囊组织中新生神经纤维增加，局部神经纤维增多[28]。PGP9.5表达增高提示局部神经纤维增多，GAP43在损伤神经及新生神经周围的表达增高，新生的外周神经纤维增多的同时多引起机体致敏化，从而导致疼痛[29-32]。

3.4 内分泌机制

关节内及周围组织中存在性激素受体，性激素水平异常可以引起骨关节病[33]。性激素水平异常可能与冻结肩存在相关性。冻结肩伴发糖尿病者治疗效果多不佳，预后相对较差。2型糖尿病患者中冻结肩的患病率达29%，在胰岛素依赖性糖尿病中更是高达36%[4]，而冻结肩的存在也多提示患者可能存在多种糖尿病并发症[34]。糖尿病患者长期代谢紊乱，导致血管条件变差[35-37]，使肩关节因低灌注造成组织缺氧损伤，导致肌肉、关节等营养不良[38]，诱发疼痛、肌肉萎缩[39]，进而可导致冻结肩。同时，糖尿病性血管病变可导致关节面、关节囊破坏和骨质病变等[40]，诱发冻结肩。长期高果糖饮食喂养大鼠在出现类似2型糖尿病表现的同时，双侧盂肱关节活动范围也均会下降，其中对外展90°位旋转活动影响较大，与冻结肩临床表现相符[41]。

4 发病机制对临床的指导

炎症反应机制学说，认为肩关节周围组织，尤以肩峰下滑囊、肩袖间隙的炎性改变是冻结肩发病的主要特征。故患者多以肩关节前方疼痛为主诉，查体可见广泛的压痛点。治疗上，可选取皮质类固醇激素关节腔注射，以迅速减轻局部炎症，消除疼痛。口服类固醇激素虽然能够短期改善症状，但部分患者停药后反弹，故对疼痛严重的患者，推荐使用强的松，并采用递减给药方案[42-43]纤维化机制学说，认为本病以喙肱韧带明显增厚、肩袖间隙关节囊增厚为主要特征。病理检查发现喙肱韧带纤维化改变。

纤维化机制学说，阐明了患者肩关节活动受限，尤其是外展外旋受限的机制。治上，应注重松解组织粘连，可配合针刀、关节镜、麻醉下手法松解等疗法，改善关节活动度。

神经源性炎症机制学说，认为CGRP、P物质、PGP9.5和GAP43表达上调，引起、加重局部炎症反应从而导致疼痛。此类患者往往疼痛剧烈，严重者静息疼痛、因疼痛彻夜难眠。治疗上，应注重消除炎症、镇痛、提高生活质量，可优先选择神经阻滞。

内分泌机制学说，认为冻结肩的发生与激素水平关系密切。故冻结肩患者应当完善相关辅助检查，尤其关注其激素水平及与内分泌相关的代谢指标水平。尤其重视对常见内分泌慢性疾病病史的采集，如糖尿病、更年期综合征等。本类患者在给予对症处理的基础上，对其内分泌基础疾病的治疗十分重要。

各机制之间是互相促进，而不是相互独立，他们共同促进了冻结肩的发生发展。急性期以炎性反应为主，因此早期患者疼痛剧烈，疼痛刺激传入后感觉神经纤维轴突释放神经肽增多，进一步加重了炎性疼痛，患者因疼痛剧烈，患侧肩关节活动减少，继而发生肩关节囊外纤维组织增生、关节囊增厚，最终关节活动度丧失。

5 小结

综上，冻结肩的发病机制尚未完全阐明，治疗方面尚未形成完全统一的治疗方案。临床上，医师需根据患者实际病情，综合运用多种手段，以达到迅速止痛，恢复患肩功能的目的。针灸、理疗、推拿手法等治疗方法，能够改善局部血液循环及加强镇痛的效果，对消除局部炎症因子有积极作用；行针刀及软组织松解术治疗后的患者，应当在医师指导下，积极行肩关节功能锻炼，防止粘连的再次发生。

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