表观遗传学现象范文

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篇1

科研团队通过对115 个黄瓜品系重测序和1 个野生黄瓜从头（de novo）测序共发现了330多万个单核苷酸多态性位点（SNPs）、33万多个小插入和删除（small insertion and deletions）和594 个获得/缺失变异（PAVs）。基于这些数据，研究人员构建了1 个单核苷酸分辨率的黄瓜遗传变异图谱。

所挑选的115 个黄瓜品系分为印度类群、欧亚类群、东亚类群和西双版纳类群等4大类，其中印度类群主要来自于野生变种，而其余3 个品种均来自栽培变种。通过比较分析发现，印度类群遗传多样性远远超过其它3 个类群。这一结果证实了印度是黄瓜的发源地，也意味着野生资源中尚有很多待挖掘的基因资源。

科研团队还对3 种果蔬（黄瓜、西瓜和番茄）和3 种谷物（大米、玉米和大豆）的驯化过程进行了比较研究，结果发现在驯化过程中，果蔬比谷物的遗传多样性下降趋势更大，这就解释了为何经驯化的黄瓜群体比谷物要小得多。研究人员推断果蔬在进化过程中的“瓶颈期”相对要更窄些。

篇2

1.DNA甲基化

DNA甲基化是由酶介导的一种化学修饰，即将甲基选择性地添加到蛋白质、DNA或RNA上，虽未改变核苷酸顺序及组成，但基因表达却受影响。其修饰有多种方式，即被修饰位点的碱基可以是腺嘌呤N-6位、胞嘧啶的N-4位、鸟嘌呤的N-7位和胞嘧啶的C-5位，分别由不同的DNA甲基化酶催化。在真核生物DNA中，5-甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基，CG二核苷酸是最主要的甲基化位点。DNA甲基化时，胞嘧啶从DNA双螺旋突出，进入能与酶结合的裂隙中，在胞嘧啶甲基转移酶催化下，有活性的甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧啶5-位上，形成5-甲基胞嘧啶（5mC）。DNA甲基化不仅可影响细胞基因的表达，而且这种影响还可随细胞分裂而遗传并持续下去。因此，它是一类高于基因水平的基因调控机制，是将基因型与表型联系起来的一条纽带。在哺乳动物细胞的基因组DNA中，约有3%～5%的胞嘧啶是以5-甲基胞嘧啶形式存在的，同时70%的5-甲基胞嘧啶参与了CpG序列的形成，而非甲基化的CpG序列则与管家基因以及组织特异性表达基因有关。因而CpG的甲基化与否在基因的表达中起重要作用。高度甲基化的基因，如女性两条X染色体中的一条处于失活状态，而为细胞存活所需一直处于活性转录状态的持家基因则始终处于低水平的甲基化。在生物发育的某一阶段或细胞分化的某种状态下，原先处于甲基化状态的基因，也可以被诱导去除甲基化，而出现转录活性。

2.组蛋白修饰

组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白，是一类小分子碱性蛋白质。组蛋白有两个活性末端：羧基端和氨基端。羧基端与组蛋白分子间的相互作用和DNA缠绕有关，而氨基端则与其他调节蛋白和DNA作用有关，且富含赖氨酸，具有极度精细的变化区，这类变化由乙酰化、磷酸化、甲基化等共价修饰引起。这些修饰可作为一种标记或语言，是“组蛋白密码”的基本组成元素。这种组蛋白密码可被一系列特定的蛋白质所识别，并将其转译成一种特定的染色质状态以实现对特定基因的调节，这显著地扩大了遗传密码的信息储存量。

3.染色质重塑

真核生物染色质是一切遗传学过程的物质基础，染色质构型局部和整体的动态改变，是基因功能调控的关键因素。染色体重塑是指染色质位置和结构的变化，主要涉及在能量驱动下核小体的置换或重新排列，它改变了核小体在基因启动子区的排列，增加了基因转录装置和启动子的可接近性。染色质重塑的发生和组蛋白N端尾巴修饰密切相关，尤其是对组蛋白H3和H4的修饰。修饰直接影响核小体的结构，并为其他蛋白提供了和DNA作用的结合位点。染色质重塑主要包括两种类型：一类是含有组蛋白乙酰转移酶和脱乙酰酶的化学修饰;另一类是依赖ATP的物理修饰，利用ATP水解释放的能量解开组蛋白和DNA的结合，使转录得以进行。

4.非编码RNA

调控有多种功能性非编码RNA可对基因表达水平进行干扰。各种生物中双链RNA（dsRNA）可通过不同途径被分割成小的干涉RNA（siRNA）或RNAi。RNA干涉（RNAi）属于转录后基因沉默，它可使转录后的同源mRNA降解，使同系的DNA序列发生修饰性变化（甲基化），使rRNA甲基化，从而使目的基因表达沉默。

5.副突变

副突变是指一个等位基因可以使其同源基因的转录产生稳定可遗传变化，即一个等位基因被另外一个等位基因在转录水平上被沉默且这种能力可遗传。这种现象是1956年R.A.Brink在研究玉米的R基因座位时发现的。此后在其他植物、真菌甚至小鼠中发现。

二、遗传学和表观遗传学的关系

传统遗传学认为遗传信息储存于DNA的序列中，它主要研究基因序列改变所致的基因表达水平的变化，是基因质的变化;表观遗传学则认为遗传信息是DNA甲基化形式和组蛋白密码、RNA干涉等，它实际上是以基因表达水平为主的量变遗传学。表观遗传变异也能遗传，并具重要的表型效应，但其不同于基因突变。在整个生命过程中，表观遗传学机制能对激素、生长因子等调节分子传递的环境信息在不改变DNA序列的情况下做出反应。因此，只有二者彼此协同，生命过程才能按序正常进行，否则就会出现异常。由此可见，遗传学和表观遗传学系统既相区别、彼此影响，又相辅相成，共同确保细胞的正常功能。

三、表观遗传学研究的应用前景

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    1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA复制以后,在DNA甲基化酶的作用下,将S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到DNA分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上,随着甲基向DNA分子的引入,改变了DNA分子的构象,直接或通过序列特异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基因调控区的结合。目前发现的DNA甲基化酶有两种:一种是维持甲基转移酶;另一种是重新甲基转移酶。

    1.2 组蛋白乙酰化 染色质的基本单位为核小体,核小体是由组蛋白八聚体和DNA缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的另一主要方式,它属于一种可逆的动态过程。

    1.3 DNA甲基化与组蛋白乙酰化的关系 由于组蛋白去乙酰化和DNA甲基化一样,可以导致基因沉默,学者们认为两者之间存在串扰现象。

    2 表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药

    2.1 基因下调导致耐药 在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调,并与化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是hMLH1,它编码DNA错配修复酶。此外,由于表观遗传学修饰造成下调的基因,均可导致恶性肿瘤耐药。

    2.2 基因上调导致耐药 在恶性肿瘤中,表观遗传学修饰的改变也可导致一些基因的上调,包括与细胞增殖和存活相关的基因。上调基因FANCF编码一种相对分子质量为42000的蛋白质,与肿瘤的易感性相关。2003年,Taniguchi等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中,FANCF基因发生DNA去甲基化和重新表达。另一个上调基因Synuclein-γ与肿瘤转移密切相关。同样,由表观遗传学修饰导致的MDR-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。

    3 表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用

    3.1 DNA甲基化抑制剂 目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮杂脱氧胞苷(5-aza-dc)。较5-氮杂胞苷(5-aza-C)相比,5-aza-dc首先插入DNA,细胞毒性比较低,并且能够逆转组蛋白八聚体中H3的第9位赖氨酸的甲基化。有关5-aza-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明,它能够恢复一些沉默基因的表达,并且可以恢复对顺柏的敏感性,其中最引人注目的是hMLH1基因。有关地西他滨(DAC)治疗的临床试验,研究结果显示,结果显示:DAC是一种有效的治疗耐药性复发性恶性肿瘤的药物。 3.2 HDAC抑制剂 由于组蛋白去乙酰化是基因沉默的另一机制,使用HDAC抑制剂(HDACI)是使表观遗传学修饰的基因重新表达的又一策略。根据化学结构,可将HDACI分为短链脂肪酸类、氯肟酸类、环形肽类、苯酸胺类等4类。丁酸苯酯(PB)和丙戊酸(VPA)属短链脂肪酸类。PB是临床前研究最深入的一种HDACI,在包括卵巢恶性肿瘤在内的实体肿瘤(21例)Ⅰ期临床试验中有3例患者分别有4~7个月的肿瘤无进展期,其不良反应是短期记忆缺失、意识障碍、眩晕、呕吐。因此,其临床有效性仍有待于进一步在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中确定。在VPA的临床试验中,Kuendgen等在对不同类型血液系统肿瘤中使用VPA进行了Ⅱ期临床试验,结果显示,不同的患者有效率差异甚远。辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)是氯肟酸类中研究较深入的一种HDACI。其研究表明,体内使用安全剂量SAHA时,可有效抑制生物靶点,发挥抗肿瘤活性。大量体外研究结果显示,联合使用DNA甲基化抑制剂和HDACI会起到更明显的协同作用。

    3.3 逆转耐药的治疗 Balch等使用甲基化抑制剂—5-aza-dc或zebularine处理卵巢恶性肿瘤顺柏耐药细胞后给予顺柏治疗,发现此细胞对顺柏的敏感性分别增加5、16倍。在临床试验中,Oki等将DAC和伊马替尼(imatinib)联合使用治疗白血病耐药患者,结果说明,应用表观遗传学机制治疗恶性肿瘤确实可以对化疗药物起到增敏作用,并且在一定范围内其疗效与体内表观遗传学的改变呈正比。Kuendgen和Pilatrino等对HDACI和化疗药物的给药顺序进行研究,结果显示,在使用VPA达到一定血清浓度时加用全反式维甲酸可增加复发性髓性白血病和骨髓增生异常综合征患者的临床缓解率,这可能与VPA引起的表观遗传学改变增加患者对药物的敏感性有关。

    4 展望

    总的来说,应用表观遗传学修饰机制治疗肿瘤具有良好的应用前景,与传统化疗药物联合来逆转耐药,将给攻克恶性肿瘤等疾病带来新的希望。

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        1.1 dna甲基化  dna甲基化是指在dna复制以后，在dna甲基化酶的作用下，将s-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到dna分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上，随着甲基向dna分子的引入，改变了dna分子的构象，直接或通过序列特异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基因调控区的结合。目前发现的dna甲基化酶有两种：一种是维持甲基转移酶；另一种是重新甲基转移酶。

        1.2 组蛋白乙酰化  染色质的基本单位为核小体，核小体是由组蛋白八聚体和dna缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的另一主要方式，它属于一种可逆的动态过程。

        1.3 dna甲基化与组蛋白乙酰化的关系  由于组蛋白去乙酰化和dna甲基化一样，可以导致基因沉默，学者们认为两者之间存在串扰现象。

        2  表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药

        2.1 基因下调导致耐药  在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调，并与化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是hmlh1，它编码dna错配修复酶。此外，由于表观遗传学修饰造成下调的基因，均可导致恶性肿瘤耐药。

        2.2 基因上调导致耐药  在恶性肿瘤中，表观遗传学修饰的改变也可导致一些基因的上调，包括与细胞增殖和存活相关的基因。上调基因fancf编码一种相对分子质量为42000的蛋白质，与肿瘤的易感性相关。2003年，taniguchi等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中，fancf基因发生dna去甲基化和重新表达。另一个上调基因synuclein-γ与肿瘤转移密切相关。同样，由表观遗传学修饰导致的mdr-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。 

        3  表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用

        3.1 dna甲基化抑制剂  目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮杂脱氧胞苷（5-aza-dc）。较5-氮杂胞苷（5-aza-c）相比，5-aza-dc首先插入dna，细胞毒性比较低，并且能够逆转组蛋白八聚体中h3的第9位赖氨酸的甲基化。有关5-aza-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明，它能够恢复一些沉默基因的表达，并且可以恢复对顺柏的敏感性，其中最引人注目的是hmlh1基因。有关地西他滨（dac）治疗的临床试验，研究结果显示，结果显示：dac是一种有效的治疗耐药性复发性恶性肿瘤的药物。

        3.2 hdac抑制剂  由于组蛋白去乙酰化是基因沉默的另一机制，使用hdac抑制剂（hdaci）是使表观遗传学修饰的基因重新表达的又一策略。根据化学结构，可将hdaci分为短链脂肪酸类、氯肟酸类、环形肽类、苯酸胺类等4类。丁酸苯酯（pb）和丙戊酸（vpa）属短链脂肪酸类。pb是临床前研究最深入的一种hdaci，在包括卵巢恶性肿瘤在内的实体肿瘤（21例）ⅰ期临床试验中有3例患者分别有4~7个月的肿瘤无进展期，其不良反应是短期记忆缺失、意识障碍、眩晕、呕吐。因此，其临床有效性仍有待于进一步在ⅰ、ⅱ期临床试验中确定。在vpa的临床试验中，kuendgen等在对不同类型血液系统肿瘤中使用vpa进行了ⅱ期临床试验，结果显示，不同的患者有效率差异甚远。辛二酰苯胺异羟肟酸（saha）是氯肟酸类中研究较深入的一种hdaci。其研究表明，体内使用安全剂量saha时，可有效抑制生物靶点，发挥抗肿瘤活性。大量体外研究结果显示，联合使用dna甲基化抑制剂和hdaci会起到更明显的协同作用。

        3.3 逆转耐药的治疗  balch等使用甲基化抑制剂—5-aza-dc或zebularine处理卵巢恶性肿瘤顺柏耐药细胞后给予顺柏治疗，发现此细胞对顺柏的敏感性分别增加5、16倍。在临床试验中，oki等将dac和伊马替尼（imatinib）联合使用治疗白血病耐药患者，结果说明，应用表观遗传学机制治疗恶性肿瘤确实可以对化疗药物起到增敏作用，并且在一定范围内其疗效与体内表观遗传学的改变呈正比。kuendgen和pilatrino等对hdaci和化疗药物的给药顺序进行研究，结果显示，在使用vpa达到一定血清浓度时加用全反式维甲酸可增加复发性髓性白血病和骨髓增生异常综合征患者的临床缓解率，这可能与vpa引起的表观遗传学改变增加患者对药物的敏感性有关。

        4  展望

        总的来说，应用表观遗传学修饰机制治疗肿瘤具有良好的应用前景，与传统化疗药物联合来逆转耐药，将给攻克恶性肿瘤等疾病带来新的希望。

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1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA复制以后,在DNA甲基化酶的作用下,将S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到DNA分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上,随着甲基向DNA分子的引入,改变了DNA分子的构象,直接或通过序列特异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基因调控区的结合。目前发现的DNA甲基化酶有两种:一种是维持甲基转移酶;另一种是重新甲基转移酶。

1.2 组蛋白乙酰化 染色质的基本单位为核小体,核小体是由组蛋白八聚体和DNA缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的另一主要方式,它属于一种可逆的动态过程。

1.3 DNA甲基化与组蛋白乙酰化的关系 由于组蛋白去乙酰化和DNA甲基化一样,可以导致基因沉默,学者们认为两者之间存在串扰现象。

2 表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药

2.1 基因下调导致耐药 在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调,并与化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是hMLH1,它编码DNA错配修复酶。此外,由于表观遗传学修饰造成下调的基因,均可导致恶性肿瘤耐药。

2.2 基因上调导致耐药 在恶性肿瘤中,表观遗传学修饰的改变也可导致一些基因的上调,包括与细胞增殖和存活相关的基因。上调基因FANCF编码一种相对分子质量为42000的蛋白质,与肿瘤的易感性相关。2003年,Taniguchi等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中,FANCF基因发生DNA去甲基化和重新表达。另一个上调基因Synuclein-γ与肿瘤转移密切相关。同样,由表观遗传学修饰导致的MDR-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。

3 表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用

3.1 DNA甲基化抑制剂 目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮杂脱氧胞苷(5-aza-dc)。较5-氮杂胞苷(5-aza-C)相比,5-aza-dc首先插入DNA,细胞毒性比较低,并且能够逆转组蛋白八聚体中H3的第9位赖氨酸的甲基化。有关5-aza-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明,它能够恢复一些沉默基因的表达,并且可以恢复对顺柏的敏感性,其中最引人注目的是hMLH1基因。有关地西他滨(DAC)治疗的临床试验,研究结果显示,结果显示:DAC是一种有效的治疗耐药性复发性恶性肿瘤的药物。 3.2 HDAC抑制剂 由于组蛋白去乙酰化是基因沉默的另一机制,使用HDAC抑制剂(HDACI)是使表观遗传学修饰的基因重新表达的又一策略。根据化学结构,可将HDACI分为短链脂肪酸类、氯肟酸类、环形肽类、苯酸胺类等4类。丁酸苯酯(PB)和丙戊酸(VPA)属短链脂肪酸类。PB是临床前研究最深入的一种HDACI,在包括卵巢恶性肿瘤在内的实体肿瘤(21例)Ⅰ期临床试验中有3例患者分别有4~7个月的肿瘤无进展期,其不良反应是短期记忆缺失、意识障碍、眩晕、呕吐。因此,其临床有效性仍有待于进一步在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中确定。在VPA的临床试验中,Kuendgen等在对不同类型血液系统肿瘤中使用VPA进行了Ⅱ期临床试验,结果显示,不同的患者有效率差异甚远。辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)是氯肟酸类中研究较深入的一种HDACI。其研究表明,体内使用安全剂量SAHA时,可有效抑制生物靶点,发挥抗肿瘤活性。大量体外研究结果显示,联合使用DNA甲基化抑制剂和HDACI会起到更明显的协同作用。