神经生物学综述范文

导语：想要提升您的写作水平，创作出令人难忘的文章？我们精心为您整理的13篇神经生物学综述范例，将为您的写作提供有力的支持和灵感！

篇1

作为一位青年教师，首先要树立忠于人民教育事业的思想，摆正教学与科研的关系，克服重科研、轻教学的思想。教学与科研相辅相成，不能“选边站”，既要搞好教学又要搞好科研，只有两者形成良性循环，才能保证人才沿着正确方向发展[1]。在授课时，笔者深刻体会到学生爱听、听得懂的内容正是自己包括我科室其他同事研究的内容，所以才能讲得更亲切生动，才更能激发学生探求真理的热情。

2在老教师“传帮带”下自觉学习，提高自身教学能力

作为教育部重点实验室的年轻教师，笔者有幸得到教学和科研经验丰富的老教授的指导，受益匪浅。2012年，85岁高龄的陈宜张院士身体力行，全程为我校八年制学生讲授医学神经生物学课程。笔者作为科室教学秘书，有幸全程旁听了大师的授课。老教授翔实丰富的授课内容、谦虚谨慎的治学态度、大胆挑战前人的探索精神，是我们年轻教员学习的榜样。他用生动事例诠释了不唯上、不唯书、只唯实的探求真理的态度，以科学史为主线，结合自身，介绍了教学与科研工作中成功的经验与失败的教训。他亲自制作的所有授课幻灯片都体现出清晰简练的风格，反映了他务求实效的一贯作风，给我们留下了深刻的印象。正如古人所说：他山之石，可以攻玉。多听听其他学科优秀教员的授课，同样是提高授课水平的捷径。此外，校督导专家组在每次听课后给予的中肯建议及学生在课堂上和课后的反馈[2]都能让授课者及时了解授课中的缺陷和不足，不断提高授课水平。

3根据不同专业背景，精心安排教学内容

目前我校对临床医学、麻醉、生物技术、心理专业的学生在第二学年开设神经生物学课程。如何让学生“既吃得饱又吃得好”呢？我们的体会是根据学校新版课程标准，结合学生已有的知识背景和专业定位来选取内容。第二学年学生已有解剖、生理、生化知识的积累，而神经生物学作为交叉学科，课堂讲授的知识容易与学生已有知识重复。讲授知识过浅，容易导致“炒冷饭”，使学生滋生轻视思想；讲授过深，容易使学生滋生厌学情绪。所以要从神经科学的角度和适宜深度讲授知识。如在解剖学和生理学知识的基础上，根据需要拓展神经解剖学和神经生理学的内容。对临床和麻醉专业学生授课时，注意从临床出发去认识一些相关的疾病；对生物技术专业的学生，则注重科研思维的培养，增加新观点、新技术的介绍；对心理学专业的学生，适当增加大脑高级功能包括情感和精神类疾病的知识及研究进展的介绍。此外，对长学制小班学生，采用专题讨论形式的PBL教学，并采用撰写综述和现场答辩的考核形式，不拘泥于课堂所授内容，鼓励学生就感兴趣的内容进行深入思考。

4发挥本科生导师制的优点，开展学生第二课堂活动

近年来实行本科生导师制度，通过师生双向选择，教研室对少数有兴趣、有热情、学有余力的学生开展第二课堂活动，并安排JournalClub，从本科室研究方向出发，拓展课堂所学知识。如联系神经肽的发现和相关知识，讲解本科室开展的神经肽放射免疫实验；联系神经投射通路，讲解和演示组织化学实验和荧光成像；结合我校神经行为学开放实验室的特色，并联系认知和情感障碍相关知识，介绍和开展动物行为学实验。经过几年摸索和努力，我科室先后有多位参加第二课堂活动的学生在我校创新技能大赛中获奖。

5及时总结与改进课堂教学工作

这学期我科室采用新编教材授课，令人欣慰的是，根据全部课程结束后对学生的问卷调查来看，临床、麻醉、心理专业的大部分学生都对我科室教员的授课持赞同和肯定的态度，但同时问卷中也暴露出以下一些新的问题。（1）少数学生对于不同授课教员的教学风格较难适应，可能影响授课效果。针对这一问题，下一步可加强集体备课，协调各位教员的授课内容，做到讲透神经科学的重要知识点，不重复也不遗漏，并尽可能统一风格。（2）有的学生反映讲授内容偏深、偏重研究进展、基础知识铺垫不够的问题。下一步将对相关知识加以铺垫、补充和完善，使学生既了解神经科学领域的发展动态，又能掌握神经科学领域的基本知识、基本原理。（3）多媒体教学生动直观，信息量大，学生印象较为深刻[3]，但过多或不恰当地使用多媒体，容易混淆学生的学习重点[4]，影响学生的理性思维。下一步将对课件内容加以精练，突出重难点。

参考文献：

[1]由振东，王雪琦，曹莉，等.培养青年教师的实践与体会[J].山西医科大学学报，2008，10（2）：39-41.

[2]刘冲，沈甫明，缪朝玉，等．青年教师药理学教学体会[J]．药学教育，2010，26（3）：46-48．

篇2

卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）是脑卒中后的最常见的并发症之一，是脑卒中患者最常见的心理障碍，其患病率可高达20%～60%。卒中后抑郁可严重损害脑卒中患者的认知功能，影响患者的预后情况，增加患者痴呆及自杀的风险，给患者的家庭及社会带来沉重的压力。现将近10年关于卒中后抑郁的动物实验研究进展综述如下。

1 卒中后抑郁的发病机制

PSD的发病机制复杂，涉及神经生物学、解剖学和社会学、心理学等诸多因素。在20世纪80年代，Robinson等就提出，脑内参与情感调节的5-HT能神经元和NE能胞于脑干，其轴突通过丘脑和基底节到达额叶皮质，脑卒中病变累及上述部位可影响5-HT能神经元和NE能神经元及其通路，导致两种递质水平降低而引起抑郁。Moller等利用正电子发射型计算机断层显像（PET）间接估计了5-HT受体活性，研究发现在急性卒中后5-HT神经递质出现代谢的异常，尤其在边缘系统和中缝核5-HT代谢的显著下降，可能与抑郁的发生相关。临床上使用5-轻色胺再摄取抑制剂可缓解PSD的症状，进一步支持PSD与单胺类神经递质下降有关的观点。Terroni等根据MRI研究结果显示病灶影响边缘-皮质-纹状体-苍白球-丘脑神经环，尤其是前额叶腹侧和背侧扣带回皮层、海马、杏仁核等易产生PSD，且以左侧为著，而这种情况未见于脑桥背部和小脑。说明前额叶背外侧皮质环路在情绪 的调节中起着重要作用，脑内该区域白质纤维连接的改变可能也会影响情绪调节过程。这与控制情感的神经环路主要分布在额颞叶、边缘系统和脑干腹部及其皮层下联系纤维的研究结果相一致。有学者认为，脑卒中"突如其来"的发生和其严重程度，使患者的工作和日常生活能力改变甚至丧失，导致患者心理应激障碍、心理平衡失调，由此对抑郁症的产生有一定的作用。

2 卒中后抑郁动物模型的建立

有关卒中后抑郁的动物模型的建立，近年来国内文献报道多为复合模型即在卒中基础上结合相应应激刺激构建PSD模型。裘涛等[1]采用双侧颈总动脉永久性结扎后予以行为限制制作PSD大鼠模型，观察大鼠自发改变，海马区单胺类神经递质的变化。结果显示：模型组大鼠水平运动得分、垂直运动得分、清洁动作次数与假手术组比较显著下降（P

3 针刺干预PSD大鼠的实验研究

卒中后抑郁患者不仅有精神障碍症状而且还存在肢体的活动障碍，采用体针治疗卒中后抑郁可以显著促进患者肢体的恢复，平衡患者脏腑的阴阳，调节患者气血的虚实。龚燕等[13]采用单侧颈总动脉不全结扎联合孤养和小剂量利血平皮下注射制备复合型PSD大鼠模型。观察各组大鼠的行为学变化；利用荧光分光光度法测定各组大鼠大脑海马区NE和5-HT含量。结果显示，与正常组相比，模型组大鼠糖水消耗量和脑内NE、DA含量均明显下降。电针能使PSD大鼠糖水消耗量和脑神经递质NE、DA含量明显增加。得到的结论是：电针治疗PSD大鼠的机制可能与提高其海马区5-HT和NE含量有关。孙培养等[14]选择通督调神针法干预卒中后抑郁大鼠。结果：造模完成时，模型组和针刺组蔗糖水饮用量、水平及垂直运动得分、血浆中单胺类神经递质的含量均较正常组降低，Zea Langa神经行为学评分提高，差异均具有统计学意义（P

4 中医药物干预PSD大鼠的实验研究

中医认为卒中后抑郁属于"中风"与"郁证"范畴，由于受到躯体病残的困扰，最终情绪抑郁。裘涛等[1]采用双侧颈总动脉永久性结扎后予以行为限制制作PSD大鼠模型，随机分为模型组、涤痰开窍解郁组、氟西汀组，并设假手术组，采用RP-HPLC-荧光检测法测定大鼠海马区单胺类神经递质的变化，并观察大鼠自发改变。结果发现模型组大鼠行为能力下降（P

5 西医药物干预PSD大鼠的实验研究

PSD的西医药物治疗包括原发病、并发症和抑郁症的治疗。患者因需同时服用治疗脑卒中、高血压或其他并发症的药物，故在选择药物时，应选择相互作用小的药物，所以新型抗抑郁剂有一定优势，更适于神经系统疾病所致继发性抑郁的治疗。赵立波等采用CUMS结合孤养建立抑郁模型，MCAO术建立卒中模型PSD模型组和氟西汀组大鼠先建立卒中模型后建立抑郁模型，腹腔注射相应药物进行干预，连续给药21d后，用酶联免疫法和免疫组化SABC法检测给药后各组大鼠脑组织中5-HT，NE，NGF的表达。结果显示与假手术组比较，抑郁模型组和PSD模型组大鼠脑组织中5-HT，NE，NGF表达均明显降低（P

6 研究存在的问题及展望

综上所述，国内外学者在论述PSD发病的因素时各有侧重，具体的发病机制尚未明确。现在多数学者认为其发病是由多种原因通过多种机制所致，与心身疾病的生物-心理-社会医学模式相一致，可能是神经生物学因素和社会心理因素共同作用的结果。

目前，关于PSD的研究大多建立在动物实验的基础上，制备的动物模型主要以缺血性卒中为主，但卒中的发病类型包括出血性卒中和缺血性卒中，关于出血性卒中后抑郁动物模型的制备相对较少，这方面的研究信息相对缺失。并且，一般情况下卒中后抑郁患者多合并高血压病、血脂异常等基础病，而这些在动物模型身上无法一一体现；同时，在动物实验造模、治疗、取材的过程中，都有可能出现一些轻微的误差，如取材的不完整性等。这些都有可能导致实验结果存在一定的误差，以至于影响实验的准确性。

其次，关于卒中后抑郁治疗方法颇多，有针灸、中医药物、西医药物等。脑卒中后抑郁属于"中风"与"郁证"范畴，运用中医药物治疗时，应综合分析患者实际病情，并概括患者分型，从而辩证论治。针灸疗法治疗卒中后抑郁一方面可以帮助患者残肢的功能恢复，间接有利于患者抑郁状态的改变，另一方面疏肝行气、调和阴阳，又起到直接改善患者情绪的作用。西医药物治疗PSD的治疗原则是早期、单一药物、综合、个体化、长期系统用药。目前运用较为广泛的是：三环类抗抑郁药、5-HT再摄取抑制剂、NE再摄取抑制剂等，但西医药物的使用存在一定的副作用。

因此，寻求PSD的发病机制以及制备理想的PSD模型，寻找治疗PSD有效的方法是目前亟待解决的问题，相信随着分子生物学、神经生物学等基础学科的发展和西医学技术的不断介入，卒中后抑郁的发病机制研究正从多层次、多角度不断深入。假以时日，肯定能提出卒中后抑郁的最佳治疗方案。

参考文献：

[1]裘涛，陈眉，代建峰，等.脑卒中后抑郁症动物模型的建立与评价[J].中国行为医学科学，2006，15（1）：12-13.

篇3

主管单位：广东省科学技术协会

主办单位：中山医科大学;中国解剖学会;广东解剖学会

出版周期：双月刊

出版地址：广东省广州市

语

种：中文

开

本：大16开

国际刊号：1671-0770

国内刊号：44-1485/R

邮发代号：46-269

发行范围：国内外统一发行

创刊时间：1979

期刊收录：

CA 化学文摘(美)(2009)

核心期刊：

中文核心期刊(1992)

期刊荣誉：

篇4

当前科学研究中不同学科的交叉已逐渐成为科学技术发展的一个重要趋势，并可能带来科学发展的新突破。学科交叉不仅推动了新兴学科的产生，而且也是获得原创性科学成果的重要途径。动物学（Zoology）是一门古老而又内容十分广博的基础学科。它研究动物的形态结构、分类、生命活动与环境的关系及发生发展的规律。人类性学（Human Sexology）是跨学科的，蕴含了自然学科、社会学科以及人类科学几个学科的范畴，是以性生物学、性医学、性心理学和性社会学学科为四大支柱所构建起来的一个复杂的、全面的和综合的体系。虽然现在对人类性学是否是一个真正的学科仍有争议，但这并不妨碍本文探讨动物学与人类性学的交叉。人类性学作为华中师范大学动物学硕士点的一个研究方向，与动物学学科在知识和内容上有很强的交叉渗透。

一、与动物生理学（Animal Physiology）的交叉渗透

人类性学与动物生理学的联系非常紧密。人类生殖系统功能，性器官系统与性反应都建立在动物生理学基础之上。从20世纪初直到20世纪80年代，黑西菲尔德（Hirschfeld）、弗洛伊德（Freud）及其追随者、霭理士（Ellis）、桑格（Sanger）、金西（Kinsey）、莱赫（Reich）以及马斯特斯和约翰逊（Masters & Johnson）等一大批学者，在倾向于“性”的自然学科属性的基础上，陆续繁荣了一个“性科学时代”。其中，巅峰之作的马斯特斯和约翰逊的人类性反应研究在人类生理学基础上于实验室里完成。同时，人类性学与神经生物学也有很深的渊源，现代性学发轫于19世纪末，1886年奥地利精神病医生、司法精神病鉴定专家克拉夫特·埃宾出版了《性病态》一书，标志着现代性学的奠基。同时，现在的人类性反应研究也借助了神经生物学的研究方法。（陶林等，2010）用先进的脑电ERP（Event Related Potential）代替了主观自述报告，为阐明性冲动的激活机制提供神经心理学依据。（朱洵等，2010）通过功能核磁共振成像（PET）的方法，得出了人类的群落结合方式不是典型的对偶结合的结论。作为与动物生理学相关的学科，内分泌学也推动了人类性学的发展。控制的神经——内分泌系统、性成熟，性周期等激素调节方面是人类性学的性医学领域的研究热点。

二、与发育生物学（Developmental Biology）的交叉渗透

人的生殖是人类发育的起始和目的之一。发育生物学主要研究生物个体发育中生命过程发展的机制。人类性学内容中的受孕、妊娠、分娩包含在发育生物学中。（李文京等，2010）综述的《性早熟发病相关因素的机制研究》归纳了性早熟遗传机制受Kisspeptin基因、LH受体、ER（雌激素受体）等调控。同时，发育生物学中的性腺分化和性别决定内容，将对于研究人类性别问题以及同性恋、易等都可能提供很好的参考。

三、与动物生态学（animal ecology）的交叉渗透

人类社会是一个多元的社会，社会文化环境对人类的性有很大的影响。动物也是一样，受到环境的影响很大，当然动物主要是受到生态环境的影响。性生态学对于人类性学的学习研究以及解释人类性现象有很大借鉴作用。常常在大学校园里听到有人议论理工科学校的男女生比例，谈到理工科学校的女生有多幸福，有多少人追。人类的这点把戏在动物中早就有了。当然，费舍尔性比理论（Fisher’s Sex Ratio Theory）的出现并非用于解释人类恋爱的，它主要是用来解释雌雄两性对后代的投入的。但是，我们确实可以从很多动物生态学的理论机制中看到人类社会行为的影子。再比如，动物的性选择和人类的择偶问题的关联。1871年，达尔文在《人类的由来及性选择》一书中首先提出了性选择理论用来解释雄性优势和受精优势的进化、遗传和延续，同时也解释了第二性征的进化。虽然之后的研究表明，人类择偶受到文化、社会、心理、经济政治的影响很多，但在人类的择偶中我们依旧可以看到动物性选择中的交换机制、求偶夸耀等现象。动物的性选择，为人类择偶提供了一个新的研究视角。

四、与动物形态学（Animal Morphology）的交叉渗透

动物形态学是研究动物内外结构以及他们在个体发育和系统发育过程中的变化规律的科学。人类性学与动物形态学关系密切，研究动物器官构造以及其相互关系的解剖学是了解人类生殖系统结构的基础。同时，通过比较解剖学，可以比较动物与人类生殖器官系统的异同，从进化的角度认识人类的进化。

五、建议

学科交叉确实是一种历史现象，并非一蹴而就，值得深入探讨。笔者就学者的发展、科研角度以及外部支持等问题对学科交叉提出一些建议。

1.培养学者的跨学科背景，在学习与研究中放宽视野

在科学研究中，往往是那些复合型人才或者勤于不断扩大自身的知识领域的研究者，最有希望取得重大的研究成果和突破性进展。这就要求我们在学习研究的过程中，不仅要努力学习钻研本专业，成为“自己领域的专家”，更要抱着一颗不断求知的心，努力涉及邻近的领域，成为一名复合型交叉人才。同时，应该不断完善自己，多阅读相关领域的书籍、参加相关领域学术会议和讲座，最好是能组成一个相关多学科的学习小组，让不同背景和专业的研究生能进行讨论交流，碰撞出学科交叉的火花。

2.开展跨学科研究，推动学科交叉发展

学科交叉不仅推动了新兴学科的产生，而且也是获得原创性科学成果的重要途径。当今科学技术发展的一个重要趋向就是不同学科之间的交叉、融合、渗透和协调发展，这是科学技术发展的必然趋势。研究生在研究中，应该就同一问题进行多角度、多学科的分析归纳总结，在研究选题时，同样的不应该局限在本专业领域中，应该善于交叉学习，交流意见。

3.高校重视学科交叉研究，推动复合型人才培养

通过组织跨学科研究来推进不同学科的交叉、融合与渗透，使得学科根据自身的发展规律和社会需求不断产生新的生长点。因此，从管理者的层面来看，关键是为跨学科的交叉研究提供工作平台，为推动学科交叉创造良好的环境和机制。现代化的教育要把培养复合型人才放在重要位置上，要设法营造有利于复合型人才成长的环境。

参考文献：

[1]朱大保，孙悦.生命科学中的学科交叉研究[J].中国科学基金，1997.

[2]薛澜.关于学科交叉问题的一些理论探讨[J].中国科学基金，1997.

[3]刘凌云，郑光妹.普通动物学[M].高等教育出版社，2006.

篇5

脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是一种严重的神经系统创伤，之前的治疗方法主要是局限于药物和物理治疗来改善运动功能缺陷，人们先后试用了手术吻合、手术减压、神经移植、大网膜移植、药物治疗、局部冷冻、物理康复、以及应用酶制剂来抑制和消除结缔组织瘢痕等多种方法治疗脊髓损伤，近年来的实验研究着眼于干细胞移植来逆转不利于SCI轴突功能恢复的病理过程，从而减少脊髓功能丧失并促进其功能恢复。

脊髓损伤修复的常用移植细胞

1骨髓基质细胞（marrow stromal cells，MSCs）

MSCs的干细胞相似特点和多方向分化潜能在最近几年引起了人们的注意。MSCs的优点在于属于自体同源移植，容易获得和培养，通过髓内或静脉导入方法简单，移植途径有：（1）直接受损脊髓多靶点注射；（2）腰穿椎管内植入：将扩增的BMSCs移植于蛛网膜下腔，使之随脑脊液到达病变部位；（3）静脉移植：开放血脑屏障，将扩增的BMSCs静脉输入，使之通过血脑屏障到达病变部位。MSCs能够转化为神经元和神经胶质，骨髓间充质干细胞可作为填充物填补损伤部位，定向再生为神经细胞锚靠周围组织完成上行下传功能的重建，移植时创造抑制胶质细胞再生、保护神经细胞胞体存活、促进自体神经细胞再生的微环境。但是需要克服细胞融合、转分化神经细胞形态属性缺失的问题。最近通过Luo Jian-dal大量的文献调研显示MSCs对运动性脊髓损伤的治疗有较好的效果。MSCs及其分化的神经胶质细胞含有促进神经再生的营养因子及其受体，有助于损伤的脑和脊髓组织的修复，抑制不利于神经再生的瘢痕形成。Wu等[1]发现，将MSCs植入损伤的大鼠脊髓内，通过增强组织修复可促进损伤脊髓的再生，同时与对照组相比空腔明显缩小。虽然移植后MSCs的数量逐渐减少，但不少治疗组动物仍显示明显的功能恢复。

2神经干细胞（neural stemcells，NSCs）

根据LiWe等[2]的研究显示，神经干细胞在脊髓损伤的修复中具有重要作用，而神经干细胞是干细胞的一种，干细胞是指同时兼具自我更新能力和产生分化细胞能力的一类细胞，这类细胞可经培养进行不定期分化并产生特化细胞。依据分化潜能的大小，可将干细胞分为三种类型：一是全能干细胞，此类细胞具有分化为完整个体的能力，如胚胎干细胞（ES）；二是多能干细胞，这类细胞具有分化为多种细胞组织的潜能，但不具备发育为完整个体的能力，如骨髓间充质干细胞；三是单能干细胞（也称专能干细胞），这类干细胞只能向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化，如神经干细胞。

NSCs是一种未分化、多潜能、具有自我更新能力的细胞。目前已经可以分离和体外培养NSCs使之分化为各种神经细胞。有研究从鼠脊髓内取出未成熟细胞经培养后，移植到脊髓损伤大鼠断裂的脊髓中，结果瘫痪鼠在2周后均能活动，有些甚至恢复了站立和行走能力，这一研究成果引起人们对神经干细胞移植治疗脊髓损伤的广泛兴趣。

最近，有人开始研究应用基因修饰的神经干细胞移植治疗SCI，并且在动物实验中取得了良好的效果。基因修饰的NSCs不仅具有替代损失死亡的神经元的作用，而且还可以大量分泌各种神经营养因子以促进神经元的存活及轴突的再生。Blesch等应用神经营养因子NT23基因修饰神经干细胞，移植入大鼠C3损伤SCI动物模型中，2周后发现相对于未修饰的神经干细胞移植组，NT23基因修饰组可见高水平的NGF及BDNF的分泌，以及有大量的感觉神经投射形成，并且60%分化为神经元，3%分化为胶质细胞。当前，定向分化诱导是NSCs应用于临床的一个关键问题。现在体外或体内对干细胞的定向诱导分化还没有得到很好解决，细胞异质性很高，分化程度不一，不能保证植入的NSCs按预想的途径分化，影响了移植的效果。另外，NSC移植治疗SCI需克服一个特殊的问题，即脊髓的神经元有着较长的突起，植入的NSCs能否参与并形成功能性的神经回路都尚待研究。

综上所述，干细胞移植治疗SCI有着巨大的发展潜力，需要分子生物学、细胞生物学、组织工程学及神经生物学等多学科的密切配合和基础研究的不断深入。目前，随着神经科学的飞速发展，尤其是在细胞和分子水平上对SCI后继发性损伤的病理机制研究的不断深入，今后的研究方向将主要集中在以下几个方面：①由于单一细胞移植效果各有利弊，我们应该考虑联合移植几种细胞，或将细胞移植与其它方法联合应用。②通过转基因技术使移植细胞具有更多更有用的功能，加快NSC的定向诱导，分化及增殖的基因调控机制的研究，使之能尽快应用于临床。③设计良好的组织工程支架材料，使之具有更有利于移植细胞的搭载和再生轴突的定向生长的生物性能。相信不久的将来，细胞移植会在SCI的治疗中发挥更大的作用。

篇6

关键词：神经系统特异性蛋白质；神经再生；神经发育；神经生长

神经细胞是一类分化程度最高的细胞，具有神经系统特殊的功能。执行这些功能的蛋白质可能是酶、受体以及酶和受体的调控子或其他一些蛋白质因子。因此把仅在神经系统中出现而其他组织中没有或含量甚微，并且担负神经组织特异性功能的蛋白质称为神经系统特异性蛋白质。神经系统特异性蛋白质在神经组织中分布广泛，种类较多，功能各异。这些蛋白质具有一些共同的特点：在特异的神经组织中含量一般较低；分布在胶质细胞及神经元两大部位；担负同一或相近功能的往往是具有很大的保守性的一类家族性蛋白质；通常是在神经系统发育的某一阶段或某一病理状态下才表达出来。

1　发展概况

对与神经损伤修复有关的特异性蛋白质的探索一直是神经科学研究的重要课题。尤其是在20世纪50年代神经生长因子（nerve growth factor，NGF）的发现成为这一探索中的里程碑。近20年来，随着分子生物学技术的广泛应用，很多相关的蛋白质被相继克隆和表达，并进行了功能研究。值得注意的是以下两类蛋白质：一类是在神经损伤中促进神经突起生长的蛋白质，如围绕被切断的神经突起远端的雪旺细胞内发现的促神经生长的蛋白质——神经损伤诱导蛋白质（nerve injury-induced protein，Ninjurin）［1］；另一类是在神经系统发育中决定神经突起沿正确方向生长的蛋白质，又可以分为诱导性蛋白质或抑制性蛋白质，如哺乳动物发育中诱导联合神经元生长锥突起向脊髓腹侧线的底板生长这一现象中起作用的netrins蛋白［2］等。

这些发现提示，在神经系统内存在这样一些蛋白质，它们在神经再生中能够促进神经突起生长，或在发育中能够决定和诱导神经突起向靶的方向生长。由于神经再生与神经发育过程有其相似的一面，因而它们的功能既可能是双重的，也可能是单向的。目前认为对神经生长锥的定向生长至少有4种不同的机制存在：接触介导的诱导（contact-mediated attraction）、化学性诱导（chemoattraction）、接触介导的排斥（contact-mediated repulsion）、化学性排斥（chemorepulsion）。而担负这些机制的特异性蛋白质因子既可以为正性作用（促进或诱导），也可以是负性作用（抑制或排斥）。它们存在于细胞表面或细胞外胶质，共同构成了一个长距离的梯度性的外部环境，使神经生长锥能够通过特异信号的传递，沿既定的正确方向延伸［3］。以下将按功能的差异对神经系统中与生长相关的蛋白质分类进行综述。

2　与神经生长相关的蛋白质

2.1　诱导性蛋白质

在这一大类蛋白质中，发现最早作用最为广泛的便是神经细胞粘附分子（neural cell adhesion molecule， NCAM）［4］。这些糖蛋白广泛存在于发育或成熟的神经系统。并通过自身所带的大糖分子结构多唾液酸(polysialic acid，PSA，PSA+和PSA)，减弱NCAM和相邻的其他细胞粘附分子之间的粘附性来介导细胞之间的粘附，从而参与控制神经元发育的一系列过程，包括细胞的迁移、神经突起的生长、选择性的轴突成束、对靶的识别和突触的可塑性。新近在蚱蜢和果蝇中发现的轴突成束蛋白Ⅱ(fasciclinⅡ)［5］，也是神经细胞粘附分子的一员，它主要在胚胎中枢神经的轴突和外周神经的运动神经元中，FasⅡ可作为一种诱导分子控制特定的轴突选择性成束。

另外，还存在着一类免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily)成员，它们共同的特点是：对特定的神经元突触具有诱向作用，与相关的神经环路形成有关，结构上都是糖蛋白，粘附在细胞膜上，且有Ig样区，通过糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol，GPI)锚定在膜上。如相对分子质量为51000的小脑Purkinje神经元蛋白(cerebellar Purkinje neuron protein，CEPU-1)，它与neurotrimin、阿片肽联结的细胞粘附分子(opioid-binding cell adhesion molecule，OBCAM)、边缘系统相关膜蛋白(limbic system-associated membrane protein，LAMP)等有分别为78%、68%和54%的同源性［6］。CEPU在发育小脑Purkinje神经元的胞体、轴突、树突中有强烈表达，被认为是发育中Purkinje神经元的特异性识别蛋白质。而neurotrimin［7］则在发育的丘脑、前脑的皮层板、后脑的Purkinje细胞及脑桥核、小脑颗粒细胞嗅球、背根节、脊髓中有高表达，它可能是与家族的其他成员一起决定不同的神经元群体表面的差异性，从而形成特异性的神经元连接。LAMP［8］是相对分子质量为64000～68 000的糖蛋白，LAMP主要表达在发育前脑中与边缘系统相关的皮层及皮层下的神经元。其功能为边缘系统的诱向分子，在边缘系统特异性神经环路的形成中具有重要作用。

另一类调控神经元发育，并与神经突起定向生长有关的家族性蛋白质便是同源盒蛋白［9］。它是指脊椎动物中含同源盒结构的基因（homeobox gene），即同源盒基因所编码的蛋白质。它们是神经系统的主控发育基因。同源盒基因目前有Hox，Pax和LIM同源盒基因等几大类。其中Hox同源盒基因有4个基因簇，主要表达在脊髓，少量表达在后脑。目前认为Hox基因的表达与中枢神经在发育中的分区有关，为不同神经元的发育提供位置特征。Pax为配对盒基因（paired-type homeobox）。现在已成功筛选分离到9种不同的小鼠Pax基因（Pax1-9）。研究表明，Pax基因的早期表达与神经系统发育中空间和时间的局限性有密切关系，提示Pax基因在某些诱导过程，特殊细胞的分化及神经发育过程中各种解剖界限的建立等方面有着重要作用。Lim同源盒基因家族的成员多达十多种，它们绝大多数在特定的神经元亚群中表达，参与特定神经元的发育，如Lhx4和Lhx3可共同参与调控运动神经元的发育，轴突寻路及特异性联结的形成。考虑到神经的再生往往是个体发育的重演，因此推测同源盒蛋白可能在神经再生中也有作用。

另外，如相对分子质量为18 000的分泌型蛋白质——肝素结合的生长相关分子(heparin-binding growth-associated molecule， HB-GAM)［10］，它在胚胎后期和出生后早期对外周神经系统神经纤维的发育，脑室表层的上行神经纤维和神经皮层及边缘区的神经突起生长具有促进作用，并指引脑神经元轴突的迁移方向，而且这种作用是通过与神经元表面肝素样分子的结合而实现的。在胚胎发生期轴突联合形成期间，中枢神经系统中线胶质的COMM基因（无连合基因，commissureless gene）的表达产物为一个370个氨基酸长度的跨膜蛋白质（没有信号肽），它是指引联合生长锥跨越中枢神经系统中线的诱向信号机制中必不可少的一个分子［11］。

2.2　抑制性蛋白质

神经系统抑制性蛋白质是指在神经系统发育过程中阻止非相关神经元的突触进入特定的靶区，防止形成非特异的联结。其中神经细胞粘附分子家族的成员便在其中发挥着重要作用。如相对分子质量55000的糖蛋白（GP55）［12］，从成年小鼠脑中分离出来的GP55至少有两种类型，都具有阻止鸡背根节神经元的轴突生长的作用。GP55的表达水平从胚胎期10 d开始逐步增高，孵育后充分表达，能够作为一种细胞粘附分子阻止神经突起的生长。再如家族性的semaphorins蛋白［13］，是结构异常保守的细胞表面分泌蛋白。长约750个氨基酸，细胞外是约500个氨基酸的异常保守的semaphorins区。semaphorins种类繁多。在发育的机体中，能够阻止神经突起的分叉，影响神经突起的方向，阻止轴突进入一定的靶区，阻止突触终末的形成。

另一类家族性的抑制性蛋白质是OBCAM［14］，它是对一些神经突起的生长具有抑制作用的特异分子。小鼠脑的OBCAM为相对分子质量58000或51 000的蛋白质，是一种N端高度糖基化的蛋白质。58 000和51000的蛋白质在牛脑中的纹状体和大脑皮层中都有高表达，而51000的蛋白质在小脑中也可检测到。

其他还有新近发现的脑衰蛋白（collapsin）［15］，髓鞘相关糖蛋白(myelin-associated glycoprotein， MAG)［16］和相对分子质量35000的神经阻抑蛋白(neural inhibitor，NI-35)［17］等。脑衰蛋白为鸡胚胎脑中相对分子质量为100 000的糖蛋白。它的生物学作用是作为一种诱向分子在鸡发育的中枢神经系统中阻断损害的轴突再生。重组的脑衰蛋白可以导致感觉神经节生长锥的崩解，但对视网膜神经节生长锥则没有明显的作用。MAG是中枢和外周神经髓鞘组织中一种对各种神经元轴突再生有抑制作用的蛋白质，它是一种双功能的分子；可促进新生的背根神经节神经元轴突的生长，阻止成年动物背根神经节神经突起的生长（包括生后视网膜、脊髓、下丘脑、颈上神经节神经元的生长）。NI-35也是一种中枢神经的髓鞘蛋白质，对神经突起的生长具有抑制作用。部分纯化的NI-35可以导致背根节神经生长锥的塌陷。

2.3　与神经损伤修复相关的因子

在这些蛋白质中，研究较早的多是外周神经中的神经胶质或髓鞘蛋白。它们多是细胞外间质或细胞表面的粘附分子。这也与外周神经组织有较强的再生能力有关。其表达和功能详见表1［3］。

表1　与外周神经再生有关的细胞外间质及细胞表面分子

类别

表达部位

功

能 L1粘附分子 正在髓鞘化的雪旺细胞；再生的神经突起 促进轴突的再生;已再生的轴突髓鞘化 神经细胞粘附

分子(NCAM)

正在髓鞘化的雪旺细胞；再生的神经突起及连接远　端和近端神经残根的成纤维细胞 促进轴突的再生 髓鞘相关蛋白(MAG) 重新出现在再生神经突起髓鞘化的轴突 容许或促进轴突在再生的早期沿着已进行髓鞘化　的雪旺细胞生长，并参与再生轴突的髓鞘化 P0髓鞘蛋白 重新出现在再生神经突起髓鞘化的轴突 容许或促进轴突在再生的早期沿着已进行髓鞘化　的雪旺细胞生长，参与已再生轴突的髓鞘化 层连蛋白

(laminin)

雪旺细胞的基质及表面 促进轴突的再生 生腱蛋白

(tenascin)

聚集在雪旺细胞的基底层与桥接近端和远端的胶　原纤维相连 促进轴突的再生

近期发现的与神经生长有关的神经系统特异性蛋白质有Ninjurin、外周髓鞘蛋白-22（peripheral myelin protein，PMP-22）、乙酰胆碱受体活性诱导蛋白（acetylcholine receptor inducing activity protein，ARIA）等。Ninjurin［18］为一种新的神经损伤诱导蛋白质，被认为能够介导同源性或异源性的粘附，在体外能够促进背根节神经元突起的延伸。小鼠Ninjurin的cDNA编码一个152个氨基酸长度的蛋白质，相对分子质量约为16300。Ninjurin多出现在围绕被切断的神经突起远段的雪旺细胞内，但在神经切断后的背根神经节（DRG）神经元内表达增加，也可在损伤后形成的神经瘤中及颈上交感节（SCG）神经元中检测到它的活性。PMP-22［19］是神经挤压伤后出现的cDNA所表达的一个22000大小的蛋白质。其mRNA主要由雪旺细胞产生，蛋白质完全表达在外周神经系统，并且是髓鞘的主要组分。现已证实在培养的鸟或哺乳类动物的肌肉组织中加入ARIA可以增加乙酰胆碱受体的合成率，这种增加伴随着乙酰胆碱受体亚单位mRNA的选择性表达增加［20］。胚胎和成年动物的神经组织和神经肌肉接头表达各种不同的ARIA异构体，并在神经损伤后的缺失、再生中受到调控。

3　研究技术及展望

近年来，对于新的神经特异性蛋白或基因的探索已成为神经科学领域的热点。随着分子生物学技术在神经科学领域的广泛应用，神经系统特异性蛋白质的研究在技术上已有很大突破。该研究的思路及方法大致为：(1)从特定的神经组织中分离特异性的蛋白质。这种方法是在体外观察到某种神经生物学现象，然后推测到特定组织中蛋白质因子的作用，采用各种电泳和色谱等生化技术来提纯蛋白质。这种方法最大的缺点是费时、费钱、费力，但一旦获得特异的蛋白质分子，便功能明确。(2)利用分子生物学的方法从cDNA序列推知蛋白质的一级结构：如差异显示逆转录技术（differential display reverse transcription-PCR，DDRT-PCR）、mRNA指纹分析技术、筛选cDNA文库和基因组文库、基因阵列和基因芯片等技术的应用。这些技术虽然有着快速、高效率克隆特异性基因的优点，但进行功能鉴定则是一个难题。(3)随着人类基因组计划工作的完成和蛋白质组计划的逐渐展开，现在已经大范围开展对神经系统的各种基因和蛋白质的搜索和破译研究，各种生物学数据库的建立也为研究提供了方便。

可以预测，随着对新的神经发育或再生相关基因及蛋白质研究的日益深入，将有助于对神经元在分子和细胞水平的发生、发育及其在疾病或损伤状态下的变化过程的深入了解，有助于进一步认识神经系统在发生、发育和损伤、再生之间的相互联系及影响，同时也会极大地促进对神经再生和修复等疑难问题的突破。

转贴于 参考文献

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篇7

组织胚胎学(265)

神经生物学(268)

生理学(273)

生物化学和分子生物学(278)

中国医学文摘：基础医学 生物物理学(284)

寄生虫学(287)

微生物学(292)

免疫学(296)

病理学(301)

病理生理学(306)

药理学(311)

基础核医学(315)

生物医学工程学(319)

欢迎订阅《中国医学文摘·基础医学》(322)

危重患儿的识别宋国维(1)

基础生命支持樊寻梅(3)

心电监护与除颤刘春峰(6)

血气分析祝益民(7)

机械通气陶建平(10)

气管插管操作常规许峰黄栋(14)

营养支持策略黄瑛(17)

中心静脉置管输液陆铸今(19)

骨髓输液陆铸今(21)

氧疗陆铸今(22)

抗菌药物的合理使用陆权(23)

急诊症状

惊厥张灵恩(25)

昏迷何颜霞(27)

呼吸急促王莹(29)

发绀钱素云郑明琼(32)

便血王宝西(34)

腹痛耿岚岚龚四堂(38)

少尿和无尿沈颖(40)

无

《中国循证儿科杂志》来稿要求(48)

《中国循证儿科杂志》2008年第3卷增刊广告目次(50)

英文版案例分析系列教材《儿科学》出版(52)

《中国循证儿科杂志》论著投稿要求(66)

中国医学文摘：基础医学 《中国循证儿科杂志》综述投稿要求(68)

复旦大学附属儿科医院2008年国家级继续医学教育项目(70)

《胎儿和新生儿脑损伤》出版(81)

《中国循证儿科杂志》图表要求(97)

危重状态救治

重症水电解质紊乱及挤压综合征处理陈贤楠(42)

全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征的处理朱建幸谢利娟(44)

休克的处理陆国平(47)

新生儿惊厥的处理陈超(49)

急性肝功能衰竭的诊治陆国平(51)

急性肾功能衰竭的处理易著文(53)

急性肺水肿发病机制和临床评估李昌崇单小欧(55)

心力衰竭的诊断和处理黄国英(56)

弥漫性血管内凝血的诊断和治疗张琪王天有(59)

颅内压增高综合征的诊断与处理王晓慧方方(61)

灾难性严重心律失常的救治田宏桂永浩(64)

哮喘持续状态洪建国(67)

贫血唐锁勤(69)

常见急诊的处理

汶川地震对儿童心理的影响与心理救助郑毅(71)

颅脑外伤及颅内出血李昊(73)

腹部外伤处理原则王维林(76)

创伤性气胸贾兵(78)

四肢创伤早期治疗张向鑫马瑞雪(80)

破伤风的诊断和治疗张国成(82)

气性坏疽傅海燕王建设(83)

上呼吸道梗阻孙越峰陈志敏(85)

急性阑尾炎肖现民(86)

引起腹痛的常见外科疾病及处理原则郑珊(88)

消化道出血的诊断和治疗陈洁(90)

外伤后致急性颅内感染邹丽萍(93)

心包填塞刘芳(94)

出血的急救处理金润铭(96)

低血糖症刘丽(98)

高血糖的认识与治疗谷奕中国医学文摘：基础医学 巩纯秀(99)

2009年全国小儿外科学新进展高级研讨会通知(324)

《中国循证儿科杂志》图的具体要求(394)HttP://

第9例早产儿腹胀、呕吐、皮肤黄染沈云琳李敏(396)

中国儿童生存状况：婴幼儿死亡率变化趋势米杰张美仙(325)

超声心动图对胎儿先天性心脏病产前诊断价值的Meta分析余章斌韩树萍郭锡熔(330)

亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病临床效果的Meta分析孙金峤陈燕琳周文浩(340)

不同疾病状态下新生儿脑组织氧合变化的对照研究刘云峰周丛乐张家洁李志光华王俊怡谢利娟(349)

与食用受三聚氰胺污染配方奶粉相关儿童泌尿系统结石的现况调查李颖杰邱琇高岩钟桴邓颖敏杨华彬邓会英(356)

人乳与早产儿配方乳喂养对早产儿生长的Meta分析冯宗太徐惠玉贲晓明(362)

儿童先天性体动脉-肺动脉瘘4例并文献复习姚瑶申昆玲胡英惠曾津津孙记航冯雪莉(368)

国际小儿肾脏病培训班招募学员通知(374)

CT导向下经皮肺穿刺活检8例并文献复习周名秀张靖陈峥嵘肖伟强邓力(375)

染铅大鼠胎盘一氧化氮、基质金属蛋白酶-9表达与胎盘组织超微结构的相关性马海燕李红王云英李向红张采欣(380)

复旦大学附属儿科医院2008年国家级继续医学教育项目（第二批）(168)

第九次全国小儿肝脏疾病学术会议征文通知(168)

总医院儿内科招收进修医生(176)

复旦大学附属儿科医院举办脑损伤新生儿神经发育跟踪随访和早期干预学习班通知(176)

华中科技大学附属同济医院主办全国儿科遗传代谢、内分泌疾病诊疗新进展学习班(185)

首都医科大学附属北京儿童医院2008年国家级继续医学教育项目(185)

利巴韦林喷雾剂临床研究征文活动(202)

重庆医科大学附属儿童医院2008年国家级继续医学教育项目(207)

广州市妇幼保健中心举办全国小儿免疫性疾病学习班通知(212)

《中国循证儿科杂志》2008年第3卷第3期广告目次(212)

线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作综合征的临床特征及遗传学研究方方马祎楠王晓慧王旭丁昌红金洪肖静(169)

乙型肝炎病毒相关性肾炎药物治疗的Meta分析(177)

小剂量快速法ACTH（1～39）兴奋试验评价肾病综合征患儿肾上腺皮质功能初探张焱黄建萍姚勇肖慧捷陈彦杨霁云丁洁(186)

婴儿肝内胆汁淤积症SLC25A13基因突变分析张绍仁王晓红朱启镕刘丽艳王建设(190)

冠状动脉造影和三磷酸腺苷负荷超声心动图对川崎病冠状动脉损害远期追踪的价值张丽于明华张靖虢艳张明杰苏玲俐刘特长(196)

中国医学文摘：基础医学 川崎病急性期中性粒细胞功能及S100蛋白表达的变化童敏王莹桂永浩王晓川(203)

脑源性神经营养因子对大鼠惊厥性脑损伤的作用及调控因素胡越蒋莉李欣(208)

先天性心脏病病因及流行病学研究进展高燕（综述）黄国英（审校）(213)

篇8

【摘要】 孤独症谱系障碍是一种起始于婴幼儿早期的严重危害儿童身心的发育障碍性疾病，据各国报道，患病率有增加趋势。目前该病病因尚不明确，但早期诊断早期治疗对这类儿童的预后有极其重要的影响。本文从临床危险因素、分子生物学研究、神经心理研究方面对其病因学研究进行综述，以期提高对该病的认识，达到早诊、早治、提高患儿生存质量的目的。

【关键词】 孤独症谱系障碍； 病因学

孤独症谱系障碍（autistic spectrum disorder，ASD）是一组以交流、语言障碍和行为异常为特征的发育障碍性疾病。包括儿童孤独症（autism）、阿斯伯格综合征（Asperger syndrome,AS）、未分类的广泛性发育障碍（pervasive developmental disorder not otherwise specified,PDD-NOS）、雷特综合征（Rett syndrome,RS）和儿童瓦解性精神障碍（children disintegrative disorder,CDD）等。其中以儿童孤独症和阿斯伯格综合征最为常见。目前尽管各国患病率的报道不一，但ASD患病率显著上升的趋势却是相同的。该病的病因尚不明确，大量的研究证实，ASD是由诸多发病因素导致的疾病。各国学者对其遗传、神经心理、脑器质性改变、孕产期疾病、生化等单因素或多个因素进行了大量研究，本文从临床危险因素、分子生物学研究、神经心理研究方面对其病因学研究作一综述。

1 临床危险因素相关研究

1.1 遗传易感性 虽然孤独症确切的病因仍未清楚，但已证实遗传因素在发病中起重要作用，这一观点已被广泛接受。孤独症的遗传特性最初由双生子家系研究所证实，单卵双生子同病率约为36%～95%，而双卵双生子同病率则只有0～23%；同胞间的同病率约为2%～4%，明显高于一般人群。国内有调查显示，孤独症患儿家族史阳性率为22.82%［1］。丹麦学者对该国1978～1999年确诊的698例孤独症的研究结果发现，患儿父母有精神病史的占17% ［2］。

1.2 孕期及围生期高危因素 国内外研究发现，孤独症患儿在产前、产中及新生儿期存在高危因素的明显高于普通群体，考虑可能因胚胎发育异常或缺氧等造成新生儿脑部神经系统发育异常或损害，导致了孤独症的发生。周家秀等［3］研究发现，在患者母孕期，出现较多的服药、情感障碍、先兆流产等不良情况，而分娩时剖宫产、脐带绕颈、异常分娩等高危因素较为常见，还发现父母生育年龄过大与患儿交往能力及自理能力缺陷相关。但高危因素与孤独症的因果关系是有争议的，有人指出高危因素并没有特异性，不存在一对一的关系；有人认为高危因素可能通过增强早已存在的遗传易感性，使具有孤独症的个体易于发病；有人认为高危因素有时可使完全正常的胎儿直接发展成孤独症患者。但无论哪一种假设，都无可否认高危因素对孤独症发病的重要影响。

1.3 患儿头围改变 在过去的十几年研究观察到，90%的2～4岁孤独症儿童脑容积较同龄正常儿增大18%，其头围偏大不是在出生时，而是在脑发育早中期出现急剧增长现象，在以后的成长过程中速度明显慢下来，到了青春期其脑皮质厚度明显低于正常儿童，小脑蚓部也小于同龄正常儿。有学者推测，其原因是由于患儿调控发育的基因异常使神经发育超出正常过程，脑发育后期存留了过多神经元、轴索和突触的非线性相互作用的结果［4］。

1.4 营养相关因素 有研究发现，营养相关因素与ASD密切相关。Bell JG等报道ASD患儿血浆中长效多聚不饱和脂肪酸明显降低，Peet M等也发现ASD患儿存在基因水平的多聚不饱和脂肪酸代谢困难。另有研究发现，患者尿中有不正常的肽段，是蛋白质没被彻底分解成氨基酸而形成的，其主要成分为酪蛋白和谷蛋白，由此推测过量的酪蛋白和谷蛋白通过消化道进入血液，穿过血脑屏障进入大脑时，引起自身免疫反应，对大脑直接造成损伤。鉴于近20年以来孕妇及儿童接受日光照射减少并ASD发病增加，部分学者提出维生素D与ASD相关的假说［5］。尚有部分学者提出胰泌素受体系统对与神经系统相关的社会行为相关，和载脂蛋白、补体系统可能参与脑细胞凋亡的观点。至于营养相关因素与ASD有无直接相关，及前者是后者的伴随现象还是病因，尚不十分确切，有待进一步的研究证实。

1.5 五羟色胺（5-HT） 约1/3的ASD患者存在高5-HT血症，血液中5-HT浓度水平的变化与患者认知功能的受损程度显著相关，5-HT浓度愈高则认知功能受损愈严重。有研究发现，孤独症患儿的齿状核、丘脑、皮质通路存在5-HT合成异常。非孤独症儿童的5-HT合成能力在5岁前比成人强2倍，5岁后降到成人水平；而孤独症儿童的这一能力在2～15岁期间一直逐渐增强并达到成人的1.5倍［6］。

1.6 脑影像学改变 ASD儿童的脑结构影像多表现正常，部分患儿常规CT、MRI检查显示脑室扩大、基底节异常、小脑发育不良、脑干变小等。在脑功能影像方面，叶滨宾等［7］用功能磁共振（fMRI）检查发现孤独症患者有广泛的额叶、顶叶及相关视觉区的异常，小脑-下丘脑-皮质通路、杏仁核活动、脑区域间传递连接通路也存在异常，皮质语言系统中各功能区域之间的连结也较正常人弱。邹小兵等［8］应用磁共振波谱（MRS）对孤独症患儿额叶和小脑蚓部的波谱进行研究，发现患儿额叶皮质、小脑蚓部存在神经元丢失或功能下降，其严重程度与语言障碍、认知障碍等表现相关，及小脑蚓部存在细胞膜的代谢异常、髓鞘发育不良，女童患儿小脑的代谢率低于男童患儿或神经元的丢失更严重，性别差异可随年龄的增长有所改善。因此，有学者认为，孤独症是一种器质性疾病，以行为障碍的方式表现之［9］。

2 分子生物学研究

起初的研究发现，孤独症存在染色体异常，继而通过连锁分析法更加深入探讨了相关基因的作用。迄今已明确的伴有孤独症表型的单基因遗传病有脆性X综合症、Rett综合症、Angelman综合症、结节性硬化症等。对于ASD神经生物学的研究，集中在突触可塑性上，认为树突的发育异常可能导致孤独症的发生。Durand CM等［10］发现部分患者的部分位点的点突变，从而导致22q13.3微缺失综合征，产生语言和社交障碍。Buxbaum JD等［11］发现新的基因Pten异常，Pten作为一种抑癌基因通过对PI3K/AKT通路的异常激活，可引起细胞肿胀，临床表现为大头的特征。何文等［12］发现DAT1 440bp等位基因和基因型480/440bp可能在孤独症的发病机制中起着一定的作用。近年较多研究者开始关注基因拷贝数差异（copy number variants,CNVs）的研究，CNVs是指一个重要的人类基因组可塑性，表现为个体间的拷贝数差异。目前发现在人类基因组中至少存在1447个CNVs区域，这些结构上的变化在很大程度上构成了个体间遗传上的差异。目前虽然发现很多与孤独症有关的基因，但这些基因是如何导致孤独症的发生仍然未知，尚待进一步研究证实。

3 神经心理研究

关于ASD神经心理机制的研究主要有社会脑假说（social brain hypothesis）、心灵理论（theory of mind,ToM）障碍和镜像神经元系统（mirror neurons system,MNS）功能异常。

3.1 社会脑假说 “社会脑假说”认为,人类大脑存在一个旨在认识和理解对方表情的功能区，在社会交往中人会通过核中枢迅速处理与他人相互作用的各种信息。人类大脑承担着适应环境的重大责任,尤其是在社会交往中负责对自我和他人的心理状态进行归因，即社会认知能力。社会脑一般指新皮质，ASD患者在此功能区中发现异常，这一假说已为大量脑功能成像及脑损伤研究所证实［7,13］。越来越多的研究认为ASD是一种共情缺陷的症状。ASD通常表现社会脑相关区域的低激活，这与“共情”功能缺陷有关，是患者情绪共享困难的生物原因。基于此，Baron-Cohen提出ASD“极端男性化大脑”理论，认为ASD处于与系统化相关认知体系的最高端，但同时处于共情化相关能力的最低端，从而表现出共情缺陷。

3.2 心灵理论（theory of mind,ToM） 正常儿童的ToM在2～3岁左右开始形成。ToM是对对方行为的目的、意图、知识、信念、推理、思考、疑惑、爱好等进行理解判断。在人类，该能力则体现在社会认知方面，基于此，研究者们把ToM与执行功能、语言的发展、亲社会行为以及情感机能等方面联系起来。ToM可分为译码和推理两个过程，译码过程是利用直接可获得的显著信息对他人心理状态进行译码，以大脑右半球的眶额/内侧颞叶的神经回路为基础；推理过程是推理用以解释或预言他人行为心理状态的过程，以左脑内侧前额叶区域为基础。诸多研究表明，ASD个体存在ToM能力缺陷，无论是高功能儿童、低功能儿童还是学者，他们在运用ToM译码和推理时都具有困难，在通过各种不同的ToM任务中存在困难，都不能适应日常生活，是一种特殊的认知神经损伤［14,15］。TOM的失调可以解释孤独症的社会交流缺陷，通过调整ASD患者的心理状态，可帮助提高他们的社交能力。目前，研究者试图通过更多的实验研究，来了解与ToM相关的神经系统的特性问题，然后运用这些特性建构与孤独症有关的心理损伤理论，从而帮助ASD患者走出困境。

3.3 镜像神经元系统（mirror neurons system,MNS）功能研究 近年来，随着人类大脑中MNS的发现，对这一系统的研究已构成神经生物学和认知神经科学最丰富的领域之一。在最初的实验发现，当猴子观察对象并操作相同动作时脑右半球的眶回或眶额叶区域的神经元被激活，称此区域神经元为“镜像神经元（mirror neurons）”。随着fMRI的进一步研究显示，人类MNS区域定位在大脑额下回岛盖部（包括Broca区）和喙后顶叶皮层，是更高级的视觉处理区和运动皮质的桥梁，它不仅与手的动作有关，还与其他不同的动作有关，还有可能是眼的运动和更高水平的抽象过程，功能主要包括言语、模仿、心灵理论、共情以及由此所涉及的社会认知功能，而ASD的MNS功能激活异常和功能低下，导致了一系列相关的社会认知功能的损害。大量的研究从不同角度为此学说提供了依据［16～19］。

综上所述，ASD的病因迄今虽尚未明确，但其与诸多因素相关，在临床上可以为研究者提供一些线索，从而能尽早发现ASD，使其能早期得到干预，提高生存质量。相信随着各国学者对该病不断深入的研究，ASD的病因及有效矫治方法会越来越明朗。

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篇9

21世纪是生命科学的世纪，生物产业的开发需要生物学的发展。我国在基础科学发展规划中， 把细胞生物学、分子生物学、神经生物学和生态学并列为生命科学的四大基础学科，反映了细胞生物学在生命科学中的重要性[1]。细胞生物学目前已经成为现代生命科学的一个前沿领域，随着新方法、新技术的建立，更促使该学科取得日新月异的快速发展，并且已经成为生命科学相关专业的一门必修课程[2-3]。为适应新形势下的教学要求，围绕大学生实践和创新能力的培养，结合自己多年的《细胞生物学》课程的教学实践与经验，对细胞生物学课程教学内容、教学方法及课程考核方法进行了合理的改革，并取得了明显成效，为进一步提高大学生教学质量和人才培养水平提供参考。

1 教学内容的改革

突出教学主线。《细胞生物学》课程内容多，教学过程中容易出现主线不清晰，使得学生感到内容多而乱，不容易系统地理解。如何在有限的时间内让学生熟练掌握该课程的原理和方法并能应用到实践中去，成为本课程改革的关键。比如我校生物技术专业选用了翟中和主编的《细胞生物学》第三版作为主要参考教材，全书分为15章，内容较多。我们在讲解的时候，从课程的体系出发，以真核细胞三大体系为主线。将所有部分分为膜系统（第一章到第八章及第十五章内容）、骨架系统（第九章内容）和遗传系统（第十章到第十四章内容）三大系统。

整合教学内容。《细胞生物学》课程内容多且与其它学科的交叉广，教学过程中容易出现内容重复、轻重不分的情况。针对这些特点，细胞生物学老师在讲解过程中必须合理整合教学内容，如前八章的内容可以从膜系统相关性来讲，不管是物质代谢、能量转换、还是信号传导都是发生在细胞的膜上，这样联系地讲解起来便于学生更好的理解和接受。另外，《细胞生物学》课程与其它课程，如微生物学、生物化学、遗传学、分子生物学等课程的内容相互联系、相互渗透。因此，在该课程的讲解过程要合理整合教学内容，避免与先行课中某些内容重复，又要为后续课程留有余地，在学生头脑中形成细胞生物学的联系性、统一性和辩证的学习方法。实践证明，这种承前启后的教学方式，既保持了细胞生物学课程的完整性、系统性，又解决相关课程间的重复教学问题，对提高单位时间内的教学效果，激发学生的兴趣具有积极作用[4]。

追踪学科前沿。《细胞生物学》课程发展快，因此，教学内容是否新颖，对提高教学质量具有重要影响。《细胞生物学》的教师需要站在该学科领域的前沿，不断更新自己的知识，并及时把该领域的发展趋势、研究热点和应用价值归纳总结后在相关的章节中进行讲授，从而来提高学生对该课程重要性的认识、产生浓厚的学习兴趣、激发起学生对该课程的学习积极性。

2 教学方法的改革

全面推行“问题式”教学法，激发学生的学习兴趣与主动性。强调以培养学生发现、分析、解决问题的能力为主要目的。“问题式”教学方法的正确使用对于提高学生的素质，强化学生学习的兴趣，调动学生的主观能动性，培养学生的创新能力有积极作用。课堂教学是教学过程的主要环节，兴趣是最好的老师，浓厚的兴趣可以转化为强烈的学习动力和创造性。在教学过程中，我们要自始至终都围绕问题而展开教学活动，激发学生自觉思考、和主动探索，引导学生不断发现现象、提出问题、分析问题并最终解决问题，培养学生的创造性思维。

课后小论文，提高学生的综合应用能力。可以一个学习小组或一个宿舍集体为单位，进行课后小论文。在一些重要章节讲解介绍后，为了巩固学生的理论知识和培养学生的知识应用能力，课后布置一些相关的论文题目，通过学生的查阅文献、设计方案、过程操作、结果分析和论文写作等环节。同时，可以提高学生学习的主动性，对以后的科研训练和毕业设计的文献综述写作大有帮助。

加强课程实践环节。细胞生物学是一门试验性很强的学科，光是“听”和“读”是不够的，在努力提高课堂教学的同时，必须加强实践环节，开设一些综合性实验。实践教学是培养学生的动手能力、基本科研能力和创新能力的重要手段。找出与本课程的实践结合点，培养对知识应用的能力，在设计实验的时候、一改以往有的单纯的、验证性的实验，开设一些具有设计性的综合实验，使得学生在实验设计、过程操作和结果观察与分析中了解该课程的内容，并对整个研究内容有一个全面的、深入的学习，培养综合应用能力和创新意识。对于有科学研究的教师，要鼓励一些对科研感兴趣的学生参与自己的一些课题。一般到大三时候，学生完全可以利用他们学过的一些专业基础理论设计一些他们感兴趣的小实验，通过他们的收集资料、设计方案、实验过程和结果分析的全过程，大大提高其科研创新能力。

3 考核体系的改革

树立科学的考核观，使课程考核过程化。课程考核不仅要检验学生对理论知识的掌握，更应该评价学生综合应用知识的能力。课程最后成绩包括考试成绩（50%）、实验成绩（30%）和平时成绩（20%）。课程考核过程化不仅有助于理论知识的掌握，还能起到引导学生勤于思考、善于发现问题、启迪学生创新思维的作用；实施多元化的考核方式，把考核有机融入教学的全过程，促使“教、学、考”有机结合，形成“教、学、考”互动，调动学生学习积极性和创造性，消除部分学生平时松懈、考前背诵、考试作弊、考后遗忘的不良现象。

通过对细胞生物学课程教学体系的研究与探索，我们对细胞生物学课程的教学内容、教学方法、课程考核方法进行了合理的改革，优化改革后新教学体系已在生物技术专业的细胞生物学教学中应用，并且取得了良好的效果。

【参考文献】

[1]朱宏.细胞生物学教学与改革的思考[J].黑龙江高等教育，2004（4）.

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缺血性中风属祖国医学“中风”和“卒中”范畴，是由于脑部供血障碍引起脑组织相应区域缺血、低氧，造成脑组织损害所出现的一系列生化代谢失常、生理功能丧失、病理形态软化改变等，是一种在脑组织上受到多层次、多方面损害的疾病【sup】［1］【/sup】。中风具有高发病率、高致残率、高死亡率的特点。严重威胁着人类的健康和生命安全。中风是针灸治疗的优势病种，疗效确切，同时其作用机制研究也取得了一定进展。近年来，随着神经生物学、分子生物学的迅猛发展，不少学者对针刺治疗缺血性中风作用机制进行了深入研究，现综述如下。

1 针刺对血流变状态的影响

血液流变性异常是导致脑卒中的病因之一。脑卒中患者血液具有浓稠性、黏滞性、聚集性的特点。因此，改善血液流变性有利于保证微循环的正常运行，维持物质代谢、能量代谢的平衡，促进神经细胞功能的恢复。周飞等【sup】［2，3］【/sup】通过激光多普勒血流测量和脑梗死体积测定以及通过对脑梗死家兔颅脑动态CT时间-密度曲线分析均发现，在缺血后立即给予电针治疗可显著增加脑梗死大鼠局部脑血流量，明显增加缺血区脑组织的血液灌流量，降低缺血区血管内血流充盈时间，使缺血组织局部维持有效的血供，从而对抗缺血引起的损伤。余淑玲等【sup】［4］【/sup】发现电针刺激急性脑梗死家兔“百会”“水沟”穴后，可以明显降低血浆血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（ALD）含量，扩张血管、改善脑血流，表明电针能明显改善脑循环血流灌注状态，增加患侧脑梗死区的血流量。胡国强等【sup】［5］【/sup】研究显示，“醒脑开窍”针法可显著降低脑缺血-再灌流家兔的全血黏度、血浆黏度，并对红细胞比容的增高有很好的调整作用。欧阳八四【sup】［6］【/sup】以针刺患侧阳明经穴为主治疗缺血性脑卒中61例，治疗后红细胞电泳时间、红细胞比容、红细胞沉降率、全血黏度、血浆黏度等均较治疗前显著降低。提示：针刺后红细胞之间的聚集程度得到了改善，使红细胞处于相对分散状态；同时，针刺降低了血清中的脂质等成分，并使纤维蛋白原部分分解，减少了形成网状结构的机会，从而降低了全血黏度。宿宝贵等【sup】［7］【/sup】研究观察，针刺组7 d与对照组7 d大鼠脑缺血边缘区神经细胞的形态有明显差异，提示针刺对脑缺血边缘区神经元有一定的保护性作用，分析该保护性作用的机制，可能与针刺对血流变产生影响，减轻了缺血边缘区细胞的缺血性损伤。

2 针刺对血管新生因子表达的影响

新生血管的形成有助于脑缺血半暗带区受损而未死亡的神经元修复，并可为自身神经干细胞向缺血区迁移和分化，对损伤神经组织的修复及重建具有重要意义。血管内皮生长因子（VEGF）是一种有丝分裂原，具有促进内皮细胞增殖，新血管形成和增加血管渗透性的作用。研究表明【sup】［8］【/sup】，VEGF能缩小梗死灶（容积），还可直接作用于神经细胞，促进神经功能恢复，增强海马齿状回、脑室管膜下区新生神经元的存活，刺激新生血管形成。Kalka等【sup】［9］【/sup】在研究中发现，随着血清VEGF表达水平增高，外周血内皮祖细胞不断增加。这表明VEGF对骨髓来源的内皮祖细胞具有很强的动员作用，继而增加缺血组织的血管新生。有学者在脑缺血的研究中发现缺血后给予外源性的VEGF能减少梗死灶，减轻病理损害，对脑缺血有保护作用【sup】［10］【/sup】。Sondell等【sup】［11］【/sup】发现VEGF能刺激轴突生长和神经元存活，给予外源性的VEGF mRNA能明显减轻脑缺血大鼠的损伤程度。蒋红芝等【sup】［12］【/sup】实验中观察到缺血72 h后，针刺组VEGFmRNA及蛋白表达均高于模型组，推测VEGF也参与了针刺对脑缺血的保护作用；实验中也观察到针刺组增殖细胞比较多，包括胶质细胞和内皮细胞，由于在针刺组中VEGF的表达明显多于模型组，因此推测内皮细胞的增多是由于针刺增加了VEGF表达的结果，而增多的内皮细胞又可以形成微血管，改善缺血区的脑血流。张慧敏等【sup】［13］【/sup】通过检测只在新生血管上表达的凝血因子Ⅷ表明，头穴针刺可促进脑内皮微血管新生，对治疗脑血管病有良好的作用。关玲等【sup】［14］【/sup】采用血管内皮细胞荧光染色及白细胞荧光示踪法，动态定量观察到，大脑中动脉阻塞后3 h、6 h、24 h针刺组

1） 为国家自然科学基金项目（No.81072864），四川省中医药管理局基金资助项目（No.2010-04）

缺血区软脑膜微血管密度明显高于模型组，针刺能及时有效地改善大脑中动脉阻塞后脑微循环灌注状态；而在探究针刺促进血管新生的机制研究中表明：针刺可以影响与血管新生相关细胞因子的表达和活性。针刺可提高脑缺血脑内血管内皮细胞生长因子的浓度，并促进梗死边缘区血管内皮细胞生长因子mRNA的表达，使血管内皮细胞生长因子维持在较高水平，提高了其系统的活性【sup】［15，16］【/sup】。同时大脑中动脉阻塞后，针刺可增加碱性成纤维细胞生长因子的活性，减轻脑病变程度【sup】［17］【/sup】。张海峰等【sup】［18］【/sup】研究表明头皮针针刺可以使碱性成纤维细胞生长因子在脑缺血时产生量增加，产生时限延长，促使毛细血管再生及产生各种细胞因子。可见，针刺可以通过改变血管新生相关因子促进血管新生。

3 针刺对神经细胞凋亡相关基因表达的影响

脑缺血诱导的神经细胞的凋亡是脑缺血的致病机制之一【sup】［19］【/sup】。有学者对脑缺血前后进行电针治疗，均被证实电针可减少坏死灶周围的水肿和炎症反应，还能使脑缺血性神经元线粒体超微结构有明显改善，能明显抑制缺血性神经元凋亡【sup】［20］【/sup】。神经细胞凋亡受到多种凋亡相关基因的调控。bcl-2家族参与了脑缺血后神经细胞凋亡的调节。bcl-2家族按其功能分为促进凋亡的bax亚族和抑制凋亡的bcl-2亚族两大类。余晓慧等【sup】［21］【/sup】发现针刺可明显提高bcl-2蛋白的表达，并抑制神经细胞的凋亡，推论这是针刺脑保护作用的分子机制之一。李成永等【sup】［22］【/sup】观察电针后神经细胞凋亡的分布及bcl-2、bax蛋白的表达，结果提示：电针能通过降低bax/bcl-2的比值抑制神经细胞凋亡。郁洁等【sup】［23］【/sup】采用电针人中穴观察大脑中动脉阻塞大鼠凋亡相关基因的表达，发现针刺人中穴可以有效抑制缺血侧半暗带脑神经细胞凋亡，促进半暗带区抑凋亡因子bcl-2的表达，抑制促凋亡因子bax 的表达，使bcl-2/bax 相对升高，从而减轻脑缺血时神经功能障碍。倪金霞等【sup】［24］【/sup】探讨了项针疗法对急性脑梗死大鼠bcl-2的影响，认为项针疗法可促进抑凋亡基因bcl-2的表达，从而抑制脑神经细胞凋亡，挽救缺血半暗带神经细胞的功能，从而发挥一定的脑组织保护作用。热休克蛋白（hsp）具有抗凋亡作用，是机体应激反应中产生的一组特殊蛋白，对脑缺血是一种保护性因素【sup】［19］【/sup】。马岩蟠等【sup】［25］【/sup】对实验性脑梗死大鼠施以醒脑开窍针法，研究发现醒脑开窍针刺法可增加梗死区皮质，纹状体，海马hsp70mRNA的表达，对缺血后脑细胞的保护作用优于常规针刺法。王渝蓉等【sup】［26］【/sup】观察到电针能够明显增加局灶性脑缺血再灌注大鼠缺血半暗带区神经元hsp70的表达。p53蛋白是一种直接转录调节因子，可以迅速地提高bax蛋白的表达，并降低bcl-2蛋白的表达，具有促进凋亡的作用【sup】［19］【/sup】。耿健等【sup】［27］【/sup】动态观察电针对大鼠全脑缺血再灌注后大脑皮层p53蛋白表达的影响。结果表明：电针干预组在各个再灌注后时间点（24 h，48 h，72 h）大脑皮层的p53基因表达皆弱于非电针干预组，因此认为电针的抗凋亡作用可能与其减弱p53蛋白表达有关。

4 针刺对细胞信号转导分子的影响

受体酪氨酸激酶A（trkA）是神经生长因子高亲和力受体，生理状态下，trkA受体对脑细胞的正常发育、感觉、交感神经元分化成熟和功能的维持有明显作用。trkA受体主要通过减弱谷氨酸的兴奋毒性，调节一氧化氮合成酶（NOS）活性，抑制细胞内钙超载，抗神经元发生迟发性凋亡，降低自由基水平等方面发挥对神经元的保护作用【sup】［28］【/sup】。Frim等【sup】［29］【/sup】研究表明，trkA受体结合神经生长因子（NGF）引起神经细胞内一系列继发性变化，改变谷氨酸受体对刺激的反应性，稳定细胞内的Na【sup】+【/sup】/K【sup】+【/sup】浓度比，缓解兴奋性氨基酸（EAA）的神经毒性。王菲等【sup】［30］【/sup】认为，脑缺血时，谷氨酸与兴奋性氨基酸的特异性受体（NMDA受体）结合，使阳离子通道开放，Ca【sup】2+【/sup】大量内流，激活Ca【sup】2+【/sup】-cam偶联，激活NOS作用于L-精氨酸，释放出一氧化氮（NO），谷氨酸过度刺激，一氧化氮过量产生则引起神经元死亡。局部脑缺血时，兴奋性氨基酸的神经毒性作用是损伤脑组织的启动者和执行者。施静等【sup】［31］【/sup】研究发现：电针能明显缩小局灶性缺血大鼠脑梗死面积，同时发现，局灶性脑缺血大鼠缺血侧海马及大脑皮层NMDAR1mRNA阳性细胞明显高于对照侧，经电针治疗后，NMDAR1mRNA无过表达现象，海马及大脑皮层缺血侧NMDAR 1mRNA阳性细胞数与对照侧相比无统计学意义，但明显低于单纯缺血组。提示:谷氨酸介导的缺血性脑损伤的机制之一是通过NMDAR1 mRNA的过表达而实现的。电针对脑缺血性神经元损伤的保护作用可通过抑制NMDAR1 mRNA的过表达而实现。陈欣【sup】［32］【/sup】研究认为，针刺可激活半影区trkA表达，并可抑制缺血区NMDAR1 mRNA的过表达，证明针刺抑制NMDAR1mRNA过表达的作用，通过激活trkA表达而实现。

5 小 结

针刺治疗缺血性中风作用机制研究的范围和深度不断发展，涉及神经生理学、电生理学、血液流变学、分子生物学、细胞生物学等学科，但针刺对缺血性脑损伤保护作用等方面的研究仍处于动物实验阶段，探寻针刺对缺血性脑损伤多方面的保护机制之间的内在联系和共同作用机制，结合现代科学技术， 用循证医学的方法，研究出一套系统规范的针灸治疗方案，将有重要指导意义，将是以后研究的最终目标。

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篇11

1　当代大学生的生物科学素养现状及其存在问题

生物相关专业的学生对生物科学技术具有浓厚的兴趣，生物科学技术基础知识扎实，对生物技术发展持积极的肯定态度，具备良好的科技强国的信念。但是，他们对高新生物科学技术知识和先进实验技术了解较少，生物科学实验实践技能较差，对生物科学科研精神的理解和研究方法的掌握不足。有调查表明，当代大学生对于当前的一些生物热点问题有一定的了解，但是对于高新技术的应用和新的科学研究领域的认识不足。在理性上，有43%的学生是盲目的怀疑，或者是盲从专家和他人的观点，对事物较少有自己的看法；在探索求知精神上，“科学功利主义”对学生的影响最大，使得学生视本文由收集整理野狭窄、目光短浅；在实证精神上，有62%的学生缺乏实验实证精神，偏重抽象思维，缺乏科学实验的精神和价值眼光。②此外，许多高校只注重生物专业课的常规教学，很少举办专门的科研活动，且科学技能培养与锻炼的途径缺乏，这使得大学缺乏浓郁的科学素养氛围，学生较难形成一定的科学技能，由此科学实践能力也较差。

2　细胞生物学教学中培养科学素养的意义

细胞生物学是生物学类及农林医药类本科生一门必修的专业基础课，是现代生命科学的前沿分支学科之一，它是以细胞为研究对象，从细胞的整体水平、亚显微水平、分子水平等三个层研究细胞和细胞器的结构和功能、细胞的生活史和各种生命活动规律的学科。细胞生物学是一门承上启下的学科，和分子生物学一起同是现代生命科学的基础，并广泛渗透到遗传学、发育生物学、生殖生物学、神经生物学和免疫生物学等的研究中，和农业、医学、生物高新技术的发展有密切的关系，是生命科学的重要支柱之一，在解决人类面临的重大问题、促进经济和社会发展中发挥重要的基础作用。同时，细胞生物学又是一门实践性很强的学科，重要理论与实践密切地联系着。随着生命科学自身和生物产业的快速发展，对生命科学相关领域创新型人才的需求也在不断增加。由此可见，细胞生物学课程中科学素养的培养对于建立与其专业层次、研究方向相符合的细胞生物学知识构架体系，培养和锻炼学生的科学思维能力具有非常重要的作用。

3　细胞生物学教学中如何培养学生的科学素养

细胞生物学作为生物学类及农林医药类的一门专业基础课程，在培养学生的科学素养方面，具有举足轻的重要作用。然而，科学素养的提高不是一朝一夕之功，教师应始终将其贯穿于自己的教学之中。如何在细胞生物学教学中培养和提高学生的科学素养，以下是笔者的一些想法和体会。

3.1　加强课堂教学中的“生活化”融合

细胞生物学的知识理论性强，内容抽象深奥、难于理解，教师可以试将抽象的内容与日常生活相联系，使学生有此联想起有趣的、熟悉的生活场景或事物，这不仅使抽象的内容具体化和动态化，使其容易理解，而且激发了学生的探究欲望和学习兴趣。例如讲解“蛋白质的分选”时，引导学生由细胞社会联想到人类社会。细胞中的各种蛋白质发挥结构或功能作用的部位几乎遍布细胞的各种膜区和组分，只有当蛋白质各就各位并组装成结构和功能复合体，才能参与细胞的各种生命活动。这就好比在人类社会中，各专业的毕业生只有找到适合其自身特点的工作岗位才能发挥所长。总之，运用发散性思维，尽可能地将细胞生物学抽象的理论知识与生活实际联系起来，并配合以

多媒体辅助手段，使抽象的内容变得形象生动，易于理解掌握。

3.2　侧重教学内容的前沿性和新颖性

细胞生物学发展极为迅速，随着科学家们研究成果的不断涌现，其内容处在不断更新的动态过程中。因此，教师在教学过程中，要注重联系学科的前沿和热点，讲述较先进的科学结论，跟踪国际上最新进展。此外，教师在注重教学的同时，宜以科研并举，以科研引导和促进教学；教学与培养科学研究型人才紧密结合；教学内容与最新科研进展同步，使学生在正确掌握细胞生物学基础上学会解决与之相关的科学研究问题。如将教师的主要科研成果与基础理论教学有机结合，结合教学内容介绍自己的科研成果，这样既生动又贴切，学生又很熟悉，使学生获得学习的兴趣和动力，亦可以启发学生的创新思维能力，培养学生的科研钻研精神。

3.3　增加细胞生物学实验综合性和设计性实验的比例

综合性实验注重知识的综合运用，实验原理和方法步骤较为复杂，可以使学生更好地理解实验原理，正确使用仪器设备，锻炼学生综合分析问题的能力；设计性实验是指学生根据实验项目，自主设计实验方案，自主准备实验材料，自主配制实验所需试剂，根据自己的时间自主安排实验进程，设计性实验可以充分调动学生的实验积极性，培养学生的创新思维和勇于探索的精神。由此可见，综合性和设计性实验可以锻炼学生综合分析问题和解决问题的能力。③然而目前许多高校由于实验条件和课时安排的限制，细胞生物学实验主要以基本操作和验证性实验为主，综合性和设计性实验较少甚至没有，这在一定程度上限制了学生综合素质和创新思维的培养。④因此，教师应根据科学性、可行性和实用性原则增大综合性和设计性实验的比例。如我们精选了真核生物基因组的提取、纯化、鉴定、扩增、酶切、重组、转化、筛选的大实验，膜蛋白的分离与鉴定等综合设计型大实验，这些实验中的每个实验都构成了一个综合性整体，同时，在实验材料的选择上尽量做到由学生自主选择。通过每一次的综合设计实验，使学生进一步巩固了已学习的知识和已掌握的技术，并能够对实验结果进行合理的正确的资料采集、整理、分析和归纳，有效地培养了学生的科学素质、科学精神、创新思维及分析问题和解决问题的能力。

篇12

脑源性神经营养因子(brain derived neuotrophic factor,BDNF)是1982年德国神经生物学家Barde等首次从猪脑中分离纯化出来的一种碱性蛋白质，是神经营养因子（NT）家族中最具代表性的成员之一，对神经系统的多种类型神经元的生长、发育、分化、维护和再生都具有重要作用。近年来有关BDNF的临床应用研究正逐步深入，本文就其与新生儿缺氧缺血性脑病的研究综述如下：

1 BDNF的生物学特性

1.1分子结构与体内分布

1991年Ozcelik等证实人BDNF基因定位于11q13，1989年德国科学家Leibrock等研究表明BDNF基因编码区不存在内含子，属于单一外显子结构。BDNF蛋白分子量13 kDa，等电点（pI）为9.99，主要由两个成熟亚基非共价结合形成的同源二聚体形式存在，平衡超离心研究，即使在蛋白浓度10－10 mol/L也没有发现单体。BDNF蛋白前体含252个氨基酸残基，加工修饰后成为含119个氨基酸残基的成熟亚基。成热BDNF的氨基酸序列高度保守，其3对二硫键位于Cys13～Cys80、Cys58～Cys109、Cys68～Cys111之间，主要由β－折叠和无规则二级结构组成，对BDNF的稳定和功能起重要作用。BDNF成熟区残基序列与NGF比较，肽链长度仅相差1个残基，且超过50％（63个）残基同源，其中包括全部6个半胱氨酸残基和N－乙酰糖基化位点。

BDNF主要由脑组织合成，分布于中枢神经系统的海马、杏仁核和皮质[1]，在海马BDNF mRNA含量较NGF mRNA含量高出20～30倍，也存在于纹状体、基底前脑、丘脑、脑干和小脑。近来发现周围神经系统也有BDNF的合成，卵巢、心、肺、血小板和骨骼肌也有少量表达。

1.2运输方式

传统观点认为NTFs以靶源性方式生成，逆行运输至胞体发挥生物效应。但大量证据表明，神经系统BDNF主要通过旁分泌方式，也可通过自分泌方式与TrkB结合，还存在BDNF的顺行轴突运输过程。Butowt R等[2]利用眼内注射放射性同位素标记的神经营养因子研究表明：视网膜节细胞可顺行运输神经营养因子到中脑上丘，在成年啮齿动物，BDNF的顺行轴突运输过程是由高亲合力受体TrkB介导的。

1.3受体及信号传导

根据神经营养因子受体与NTFs的亲和力的大小，可以分为高亲和力受体和低亲和力受体。

高亲和力受体TrkB，Kd为10－11 mol/L。TrkB是一条单跨膜肽链组成的高度糖基化分子，由821个氨基酸残基组成，分子量为145 kDa，整个分子分成3个结构区：细胞外配体结合区；细胞内酪氨酸蛋白激酶活性区；连接两个区域的跨膜结构。胞外区包括一个由32个氨基酸残基组成的信号肽和富亮氨酸基元（lecuine rich motif，LRM），LRM的侧翼有两个富含胱氦酸簇，后接两个免疫球蛋白样结构域Ig-1和Ig-2，其中一个是结合BDNF所必需的。TrkB是BDNF的功能型受体，是信号转导所必需的。BDNF与TrkB结合使之激活分两步进行，一是配体诱导的受体二聚化，二是胞内区酪氨酸残基的自磷酸化。活化的受体能与多个胞内蛋白质相互作用并使其磷酸化[3]，这些活化的胞内蛋白质进而激活Ras/促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号传导途径[4]和胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化，使胞内的钙浓度上升，随后激活钙/钙调蛋白依赖性激酶和酪蛋白激酶-2，CREB磷酸化作用[5]，再进一步激活磷脂酰肌醇-3激酶，使信号从胞质传入核内，最后导致基因表达模式的改变包括蛋白质、DNA、RNA等大分子物质的合成，进而引起应答BDNF细胞在生理学和形态学上的改变[6，7]。

低亲和力受体p75NTR，Kd为10－9 mol/L。p75NTR是分子量为75 kDa的跨膜糖蛋自，有一糖基化的胞外部分，包括4个参与配基结合的富胱氨酸簇、跨膜区和一段短的缺乏内在催化活性的胞质序列。其胞外结构区与肿瘤坏死因子受体的结构相同，胞浆结构区具有nmr结构，是死亡信号区。实验证明在无Trk受体存在时，p75NTR有促进细胞凋亡的作用，在Trk受体存在时，p75NTR参与高亲合位点的形成，并增强Trk受体在不同时间、不同组织表达的阶段特异性和组织特异性，在BDNF作用时不是必需的。

1.4生物学功能

BDNF对周围和中枢神经元有广泛的作用，对多种神经元有促进生存、有助分化和再生、增进代谢、增强功能表达及营养、支持、保护的作用。BDNF可以促进神经嵴源和基板源感觉神经元的发育，维持其存话；可支持保护基底前脑乙酰胆碱神经元，中脑纹状体多巴胺神经元的存活和生长，并刺激其分化合成神经元显型需要的蛋白质；维持视网膜神经节，颅神经和运动神经元的生长和存活。BDNF能提高运动和感觉神经元轴突切断术后的存活，并促进神经元修复和再生，还能减少运动神经元的正常死亡[8]。另外，BDNF还可以增强突触间递质的释放，加强突触间信号传导；刺激成年神经元的轴突和树突出芽；调节合成代谢，影响神经元的可塑性。

2 BDNF对新生儿缺氧缺血性脑病保护作用的可能机制

2.1作为内源性保护剂拮抗缺氧缺血性脑损伤

BDNF在中枢神经元中可能通过激活特定的信号传递途径或通过影响转录因子结合DNA的活性来保护神经元免受氧化应激的损害。有实验证实脑缺血后机体提高BDNF mRNA表达的水平是机体保护性机制之一，缺血后产生的大量兴奋性毒性物质最终刺激神经元提高BDNF mRNA表达的水平[9]。在缺血缺氧的状态下，采用trk-Fc融合蛋白阻断BDNF的活性，结果选择性的神经元的存活量明显减少[10]，因此，内源性BDNF可能是抵御缺血缺氧性脑损伤重要的内在保护剂。另外，BDNF和其他多个营养因子有协同作用。研究发现，BDNF对神经元的作用途径有[11，12]：①BDNF可提高神经元表面BDNF受体TrkB的表达水平以利于BDNF对神经元产生生物效应；②BDNF通过活化BDNF受体TrkB，在胞内阻断损伤因子对蛋白激酶C的失活以利于防止神经元发生变性、死亡。

2.2抗细胞内高钙

脑缺血缺氧时，细胞内钙离子的浓度升高，胞内钙离子超载，可通过多种机制引起神经元的死亡。BDNF可使培养的海马神经元内的钙结合蛋白及其mRNA的含量增加，这种钙结合蛋白能排除细胞内超量钙离子，维持细胞内的稳态，从而保护神经元免受脑缺血缺氧的损伤[13]。

2.3抗氧自由基

中枢神经系统氧耗量较高，低水平的抗氧化酶在脑缺血缺氧时易产生大量的自由基和高浓度的过氧化物质，从而损伤神经元。BDNF在体外培养的神经元内可使超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶的含量明显增加，使自由基减少，以减轻自由基对神经元的损伤[14]。

2.4抗细胞凋亡

缺氧缺血性脑损伤后，凋亡程序的上游物质被激活，从而导致神经元凋亡。BDNF可能通过激活相关信号途径来保护神经元免受损害。有报道显示[15]，BDNF可通过活化细胞外信号调节的蛋白激酶通路，抑制caspase-3的活化，减少新生鼠缺氧缺血动物模型所致神经细胞的凋亡而发挥其神经保护作用。

3 BDNF在缺氧缺血性脑损伤中的应用前景

Schabitz等[16]研究显示，静脉注射BDNF可促进缺血脑内感觉运动神经元的恢复和刺激神经发生。而Galvin等研究发现[17]，持续小剂量脑内给予外源性BDNF能增加新生鼠缺氧缺血性脑损伤后纹状体神经元存活的数量，延长作用时间，无大剂量外源性BDNF引起的不良反应。另有报道，将BDNF加以处理，使其与一些转运蛋白受体抗体结合来辅助进入脑，能提高其透过血脑屏障（BBB）的百分率，并且BDNF的生物活性保存，但是这种方法传递药物的剂量是有限的。借助基因工程手段，将表达BDNF的基因片段通过载体转染导入表达细胞，种植于脑内的相关部位，在局部源源不断地提供营养因子，可免去给药等的诸多不便[18]。通过基因修饰把某些特殊基因嵌入神经细胞的基因，合成具有营养支持作用的物质，促进神经元的再生。皮下或腹腔内注射BDNF、利用生物可吸收材料（纤维连接蛋白等）把BDNF引入神经受损处、应用药物上调内源性BDNF而保护缺氧缺血后受损伤的神经细胞亦越来越引人注目，如静脉注射人类造血干细胞体内BDNF表达明显增加[19]。胡圣望等[20]通过电针刺“百合”“大椎”两穴可显著增加新生大鼠缺氧缺血后皮质和海马CA2及CA3区的BDNF表达，提示电针干预治疗不可忽视。

4 问题与展望

BDNF对新生儿缺氧缺血所致的脑损伤具有治疗潜能，但BDNF来源困难、半衰期短、组织含量低、不能通过血脑屏障（BBB），临床应用前存在着给药途径、药物安全性、药物时效关系及时量关系等问题，特别是给药途径方面，常规途径应用疗效较差，临床上缺乏一条合理有效的给药途径。然而，随着分子生物学技术和基因工程手段研究的深入，相信在不远的将来BDNF必将会应用到新生儿缺氧缺血性脑病的治疗。

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篇13

[中图分类号] R722.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2011）23-30-02

The Protective Function of Brain-derived Neurotrophic Factor in Hypoxic-ischemic Encephalopathy

WANG Xue HE Ping

Department of Pediatrics,Second Affiliated Hospital of Kunming Medical College, Kunming 650000,China

[Abstract] The hypoxic-ischemic encephalopatuy （HIE） is newborn's common critical disease, and the rate of nervous system’s sequela is quite high,so it has always been widely concerned by scholars .In recent years, studies show that brain-derived neurotrophic factor has the protective function that can resist the brain damage in HIE. This article is a summary on BDNF’s structure, function, possible mechanism.

[Key words] Hypoxic-ischemic encephalopatuy; Brain derived neuotrophic factor

新生儿缺血缺氧性脑病（hypoxic-ischemic encephalopatuy,HIE）是指各种围产期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致胎儿或新生儿脑损伤。HIE是引起新生儿急性死亡和慢性神经系统损伤的主要原因之一。在活产足月儿中发病率为1/1000～2/1000，其中新生儿期死亡率为15%～20%，存活者中25%～30%留有永久性神经系统缺陷，如脑瘫、智力低下[1]。近年来研究表明，脑源性神经营养因子（brain derived neuotrophic factor,BDNF）在脑损伤的恢复过程中有一定的积极作用。BDNF高度集中分布于中枢神经系统内，具有很强的刺激、促进神经细胞生长分化，维持神经细胞正常功能，促进损伤神经细胞修复的功能[2]。现就缺氧缺血性脑损伤中BDNF的研究进展作如下综述。

1 BDNF的概念

BDNF是神经系统最主要的神经营养因子之一，是1982年由德国神经生物学家Barde等从猪脑中分离和纯化出的一种碱性蛋白质，并发现其可以促进脊髓感觉神经细胞的生长[3]。

1.1 分子结构和体内分布

BDNF蛋白分子量为12.3×103，等电点为9.99 。BDNF前体含252个氨基酸残基，加工修饰后成为含119个氨基酸残基的成熟亚基。含有三对二硫键，位于Cys13～Cys80、Cys58～Cys109、Cys68～Cys111之间，主要由β-折叠和无规则二级结构组成，对BDNF的稳定和功能起重要作用。

BDNF大部分由脑组织合成。BDNF主要在中枢神经系统表达，是脑内不同部位分布最广泛的神经营养因子。主要分布于中枢神经系统的海马和皮质[4]，也存在于杏仁核、纹状体、基底前脑、丘脑、脑干和小脑。免疫组织化学法发现，BDNF阳性颗粒不仅分布于神经元胞体中，还延续到纤维中。

1.2 受体

根据神经营养因子与受体亲和力的大小，可分为高亲和力受体和低亲和力受体。

（1）高亲和力受体是酪氨酸激酶B（tyrosine kinaseB,TrkB）。TrkB由酪氨酸激酶原癌基因编码的蛋白质，由821个氨基酸残基组成，包含3个结构区：细胞外配体识别结合区、细胞内酪氨酸蛋白激酶活性区、连接两个区域的跨膜传递结构[5]。BDNF与胞外配体结合区中一个免疫球蛋白样结构域结合，从而活化细胞内各种信号传导反应。TrkB作为受体，不仅能与BDNF结合，还能与神经营养因子-3（neurotrophin-3,NT-3）、神经营养因子-4/5（neurotrophin-4/5,NT-4/5）结合。有研究表明，脑缺血时，BDNF及其受体TrkB表达均增加，BDNF与TrkB结合产生相应的效应分子，而对缺血神经元起保护作用[6]。

（2）低亲和力受体为p75，它也能使神经生长因子、BDNF、NT-3、NT-4/5结合，增高TrkB与BDNF的结合率，调节酪氨酸激酶的活性[7]，但在BDNF作用中不是必需的。

1.3 生物学功能

BDNF对中枢和周围神经元有重要作用。对中枢神经系统的神经元有促生存、增值、分化、再生和移行的作用。还能减少运动神经元的正常死亡，对神经元有增进代谢、增强功能表达及营养、支持、保护的作用。并对胆碱能神经元、中脑黑质多巴胺能神经元和γ-氨基丁酸能神经元有营养作用。研究表明，在神经发育和生长过程中，BDNF不仅能促进成年神经元突触生长，调节突触重塑，还能增强突触间递质的释放，调节突触传递，同时还能保护突触传递和认知功能。实验发现，BDNF能通过调节Bcl-2和Bax蛋白表达等作用抑制细胞凋亡。还有研究发现，BDNF参与空间记忆的形成、维持并发挥重要作用[8]。

2 HIE的发病机制

HIE的发病机制十分复杂，包括缺血期的原发性损伤和再灌注期的继发性损伤。脑组织是代谢最旺盛的器官，但是却不能储存能量，其85%～95%能量来源于葡萄糖的有氧代谢。当缺氧时，线粒体受损，无氧酵解取代有氧氧化，产生大量乳酸和H+，ATP产量也锐减，胞膜上Na+-K+ATP酶因缺少ATP而功能降低，使钠、水进入细胞内，造成细胞毒性水肿。细胞内离子代谢失调，Ca2+内流增加并蓄积，破坏了脑细胞膜的完整性和通透性。持续的能量衰竭，使得兴奋性氨基酸如谷氨酸等在细胞外大量聚集，N-乙酰谷氨酸（NMDA）受体持续激活，进一步引起胞内钙超载，氧自由基生成增多，导致神经元坏死或凋亡[9]。当脑组织缺血时，ATP降解，腺苷转变为次黄嘌呤，当脑血流再灌注期重新供氧时，次黄嘌呤在次黄嘌呤氧化酶作用下生成氧自由基。脑缺氧缺血过程中，氧自由基的生成增多，膜结构的破坏以及细胞凋亡是造成脑损伤的重要因素。

3 BDNF对HIE保护作用的可能机制

3.1 抗细胞内高钙作用

当脑缺血缺氧时，组织内NMDA浓度增高，NMDA受体被大量激活，使大量钙内流，胞内钙离子超载，引起神经元坏死或凋亡。BDNF则通过减少NMDA受体表达，使NMDA受体功能下调，拮抗兴奋性氨基酸的毒性 ，减少钙内流。有实验表明，培养的海马神经元在BDNF作用下，钙结合蛋白及其mRNA的含量明显增加，减少钙内流的增加，稳定细胞内钙离子浓度，保护神经元存活。

3.2 抗氧化作用

BDNF有较强的抗氧自由基的作用。中枢神经系统氧耗量较高，低水平的抗氧化酶在脑缺血缺氧时易产生大量的自由基和高浓度的过氧化物质，从而损伤神经元。最近发现，BDNF可通过调节细胞内超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化酶的水平及活性，从而对抗氧自由基的氧化作用，达到抵抗缺氧缺血性脑损伤[10]。

3.3 神经元的保护作用

实验表明,缺氧缺血性脑损伤后脑室给予BDNF ,可使损伤脑组织体积的下降减少50 %,若在损伤前给予则可使体积的下降减少达90%,提示有显著的神经保护作用。有研究发现，BDNF对神经元的保护作用通过以下两个方面实现，一个方面是BDNF可以提高神经细胞表面BDNF的高亲和力受体TrkB，有利于BDNF发挥生物学效应[11]。另一个方面是BDNF通过活化受体TrkB，在胞内阻断损伤因子对蛋白激酶C的失活，可利于防止神经元发生变性、死亡。同时BDNF还能促进成年神经元轴突芽生，促进再生，并调节突触重塑，使损伤的神经元修复。

3.4 抗细胞凋亡作用

缺氧缺血性脑病后，凋亡程序被激活，易导致细胞凋亡。具体机制仍有待研究。Han等[12] 的研究结果表明，新生鼠缺氧缺血性损伤能激活easpase一3从而引发神经元凋亡，而BDNF能阻断caspase一3的激活，从而保护缺氧缺血时神经元。

4 问题与展望

大量研究证实BDNF对抗缺氧缺血性脑损伤有极为重要的作用。但是还是存在很多问题，如BDNF来源和给药途径问题，天然BDNF含量很少，而且BDNF作为一种蛋白质，难以通过血脑屏障，还存在快速降解等问题，给药途径也有待研究。

综上所述，缺氧缺血性脑损伤时，BDNF在脑细胞中表达增加，维持细胞内钙离子稳定性，对抗氧自由基，对神经元具有保护作用。虽然也存在某些负面作用及不确定因素，但是随着对其研究的不断深入，相信 BDNF在治疗HIE将有广阔前景。神经节苷脂是神经节细胞分离的一种鞘糖脂，也是一种内源性神经营养因子，研究表明，其对缺血缺氧性脑损伤具有很好的治疗作用[13]，但与BDNF之间的关系尚有待于探讨。

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