化学制药工业的特点范文

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中图分类号：G645 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2014）45-0104-03

化学制药工艺学是在化学药物研究与开发、生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制订生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。化学制药工艺学既要为新研发的药物品种积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺；又要为已投产的药物不断改进工艺，特别是对于产量大、应用面广的品种，研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺。

“化学制药工艺学”课程为沈阳药科大学在全国范围内首创的药学类课程，为制药工程专业（编号081302）的专业核心课程。在过去的30多年时间里，“化学制药工艺学”课程历经创建―发展―完善的艰辛历程，逐步成长为国内药学教育、科学研究领域具有重要影响的一门特色课程。该课程于2008年入选辽宁省省级精品课程，2010年建设成为国家级精品课程，大大加快了课程建设速度。“化学制药工艺学”的教学质量在全国同领域始终处于领先地位，作为全国唯一一门“化学制药工艺学”精品课程，已成为全国200多个高等院校制药工程专业的示范课程。2012年成功转型为辽宁省精品资源共享课，2013年成为国家级精品资源共享课。近三年，我们对理论课的教学内容进行了大胆的改革，在大力发展创新药物、提高技术创新能力的新形势下，着力培养学生的创新意识和创新能力，取得了良好的教学效果。

一、课程主要内容

化学制药工艺学课程内容由总论和各论两部分构成。总论是课程的基本内容，由绪论、药物合成工艺路线的设计和选择、合成药物的工艺研究、手性药物的制备技术、中试放大与生产工艺规程和化学制药企业污染物的防治与清洁化生产等章节组成，深入浅出地阐述化学制药工艺的特点和基本规律。

本着兼顾药物类别、具体品种的合成工艺特点以及作用地位的原则，选取奥美拉唑、塞来克西、α-生育酚、芦氟沙星、萘普生、卡托普利、氢化可的松和氯霉素等8个典型药物作为实例，进行具体剖析，前后呼应，完成从一般到个别的过渡，重点在于应用基本理论知识，深入探讨药物合成工艺。

“化学制药工艺学”是制药工程专业教学体系中的核心课程，也是专业必修课，具体教学目标如下：了解制药工业的现状和化学制药工业的特点；掌握药物合成工艺路线的设计、评价及选择方法；熟练掌握化学合成药物工艺研究技术；了解手性药物的发展动向，掌握其制备技术；掌握中试放大的研究内容和研究方法，了解生产工艺规程的内容和作用；了解化学制药与环境保护的关系，掌握“三废”处理方法。对典型药物的合成工艺路线的比较与选择，工艺原理和影响因素，原料、中间体、产品的质量控制以及“三废”综合治理等有系统的认识。

二、总论中引入的新概念和新进展

总论系统阐述化学制药工艺的研究内容和研究方法，力求一定的广度和深度。在绪论和药物合成工艺路线的设计和选择中引入清洁化生产、绿色度和原子经济性等新概念，在合成药物的工艺研究中增加实验设计和工艺过程控制等新进展，在手性药物的制备技术中介绍动力学拆分、手性合成子与手性辅剂的新进展和新范例，使学生能及时更新知识，拓宽知识面，了解并跟上制药工艺的前沿发展。

1.清洁化生产。清洁技术（clean technology）是从产品的源头削减或消除对环境有害的污染物。清洁技术的目标是分离和再利用本来要排放的污染物，实现“零排放”的循环利用策略。清洁技术是一种预防性的环境战略，也称为“绿色工艺”（green process）或“环境友好的工艺”（echo-friendly或environmentally benign process），属于绿色化学（green chemistry）的范畴。清洁技术可以在产品的设计阶段引进，也可以在现有工艺中引进，使产品生产工艺发生根本改变。

化学制药工业中的清洁技术就是用化学原理和工程技术来减少或消除造成环境污染的有害原辅材料、催化剂、溶剂、副产物；设计并采用更有效、更安全、对环境无害的生产工艺和技术。当前的主要研究内容有：原料的绿色化、化学反应绿色化、催化剂或溶剂的绿色化以及研究新合成方法和新工艺路线。

2.绿色度。环境保护是我国的基本国策，是实现经济、社会可持续发展的根本保证。传统的化学制药工业产生大量的废弃物，虽经无害化处理，但仍对环境产生不良影响。解决化学制药工业污染问题的关键，是采用绿色工艺，使其对环境的影响趋于最小化，从源头上减少甚至避免污染物的产生。评价合成工艺路线的绿色度（greenness），也就是对环境的影响程度或者环境友好程度，需要从整个路线的原子经济性、各步反应的效率和所用试剂的安全性等方面来考虑。

3.原子经济性。原子经济性（atom economy）是绿色化学的核心概念之一，它是由著名化学家B.M. Trost于1991年提出的。原子经济性被定义为出现在最终产物中的原子质量和参与反应的所有起始物的原子质量的比值。原子经济性好的反应应该使尽量多的原料分子中的原子出现在产物分子中，其比值应趋近于100%。传统的有机合成化学主要关注反应产物的收率，而忽视了副产物或废弃物的生成。例如，制备伯胺的Gabriel反应和构建C=C双键的Wittig反应均为常用化学反应，其产物的收率并不低；但从绿色化学角度来看，它们伴随较多的副产物的生成，原子经济性很差。按照原子经济性的尺度来衡量，加成反应最为可取，取代反应尚可接受，而消除反应需尽量避免；催化反应是最佳选择，催化剂的用量低于化学计量，且反应过程中不消耗；保护基的使用，在保护―脱保护的过程中，注定要产生大量废弃物。各步反应的效率包括产物的收率和反应的选择性两个方面，其中，选择性包括化学选择性、区域选择性和立体选择性（含对映选择性）。此处的反应效率主要用以标度主原料转化为目标产物的情况，只有提高反应的收率和选择性，才有可能减少废弃物的产生。所用试剂的安全性主要是强调合成路线中所涉及的各种试剂、溶剂都应该是毒性小、易回收的绿色化学物质，最大限度地避免使用易燃、易爆、剧毒、强腐蚀性、强生物活性（细胞毒性、致癌、致突变等）的化学品。

4.实验设计。大多数反应的工艺过程非常复杂，配料比、加料顺序与投料方法、溶剂和助溶剂、反应浓度、反应温度、反应时间、催化剂及其配体、搅拌速度与搅拌方式、反应压力和反应试剂等影响因素众多，传统的工艺优化方法每次实验只改变1个影响因素，可能导致工艺优化的结果具有局限性。对某个反应而言，若主要影响因素有3个，每个影响因素设5个水平，即3个因素、5个水平的反应，若开展全面实验，也就是每一个因素的每一个水平彼此都进行组合，这样共需做53=125次实验。全面实验的优点是全面、结论精确，其缺点是实验次数太多。

实验设计（design of experiments，DOE）是以概率论和数理统计为理论基础，经济、科学地安排实验的一项技术。DOE对包含多影响因素和水平的反应的工艺优化是非常实用的，通常用于优化应用简单方法未获得理想结果的反应，也用于只要收率和生产效率稍微变动，就会对生产成本产生重大影响的中试放大工艺的优化。实验设计方法包括正交设计法（orthogonal design）、均匀设计（uniform design）和析因设计（factorial design）等。计算机程序有助于处理数据，优化参数，广泛应用于DOE中。

5.工艺过程控制。工艺过程控制（in-process controls，IPCs）是指在工艺研究和生产过程中采用分析技术，对反应进行适时监控，确保工艺过程达到预期目标。若分析数据提示工艺不能按计划完成，那么需要采用必要的措施促使反应工艺达到预期目标。

IPCs用来核查工艺的所有阶段是否能够按照预期完成，对底物、反应试剂和产物的质量进行控制，对反应条件、反应过程、后处理及产物纯化过程进行监控，是保证反应完成预期工艺过程的关键。

在工艺优化的早期阶段，薄层色谱（TLC）是非常有用的IPCs方法，TLC的优点在于可以跟踪从基线到溶剂前沿间任何杂质，理论上能够检测到所有反应杂质。TLC还可以对已知浓度产物中杂质的含量进行半定量分析，初步判断杂质的含量低于某一浓度或高于某一浓度。采用高效液相色谱（HPLC）或气相色谱（GC）进行定量分析比TLC更容易些，但很难保证所有组分都能从HPLC或GC柱洗脱出来，使用HPLC要考虑检测器是否适用于所有组分，使用GC往往还需注意样品组分的热稳定性，是否发生热分解反应。

6.动力学拆分。手性药物的化学控制技术可分为普通化学合成、不对称合成（asymmetric synthesis）和手性源合成（chirality pool synthesis）三类。以前手性化合物为原料，经普通化学合成可得到外消旋体，再将外消旋体拆分制备手性药物，这是工业采用的主要方法。

动力学拆分（kinetic resolution）利用两个对映异构体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度不同的性质而达到分离的目的。动力学拆分法作为外消旋体拆分方法，与直接结晶拆分法（direct crystallization resolution）、非对映异构体盐结晶拆分法（diastereomer crystallization resolution）和色谱分离法一起推动了普通化学合成在手性药物合成中的应用。动力学拆分的根本点在于两个对映体与手性实体以不同的反应速度反应，如果手性实体为催化剂，则更为实用，成为催化的动力学拆分。根据手性催化剂的来源不同，催化的动力学拆分又分为生物催化和化学催化两类，生物催化的动力学拆分以酶或微生物为催化剂，而化学催化的动力学拆分以手性酸、碱或配体过渡金属配合物为催化剂。

7.手性合成子与手性辅剂。手性源合成指的是以价格低廉、易得的天然产物及其衍生物，例如糖类、氨基酸、乳酸等手性化合物为原料，通过化学修饰的方法转化为手性产物。产物构型既可能保持，也可能发生翻转，或手性转移。手性源合成中，手性起始原料可能是手性合成子（chiral synthon）也可能是手性辅剂（chiral auxiliary）。如果手性起始原料的大部分结构在产物结构中出现，那么这个手性起始原料是手性合成子；手性辅剂在新的手性中心形成中发挥不对称诱导作用，最终产物结构中没有手性辅剂的结构。例如在（S）-萘普生的合成过程中，L-酒石酸用作手性辅剂，可以回收和循环使用。从经济的角度来看，手性辅剂的回收和循环使用是手性源合成的关键问题，与经典拆分过程中拆分剂的回收利用相似，此外手性辅剂的分子量越小越经济。

三、各论中的新概念和新进展

根据生产工艺繁简，又兼顾化学制药工艺学课程的完整性，选择的典型药物各有侧重并各具特色。奥美拉唑和塞来克西分别是质子泵抑制剂和II型环氧化酶抑制剂，为合成路线的设计和选择提供了实例。α-生育酚的生产工艺原理中重点介绍超临界萃取及其精制工艺中液固制备色谱体系。芦氟沙星的生产工艺原理中介绍了设备流程图和产品质量的提高。萘普生的生产工艺原理中选择葡辛胺为拆分剂的合成工艺，说明结晶法拆分非对映异构体在手性药物合成中的作用。卡托普利的生产工艺原理着眼于合成路线选择和手性分子的合成工艺研究。氢化可的松的工艺路线是一条半合成工艺路线，是化学合成和生物合成相结合的一个范例。氯霉素的生产工艺原理，积累了我国化学制药工业60年的生产实践经验。不断更新的生产工艺、中间体控制、诱导拆分、副产物综合利用与清洁生产凝集着我国制药工业界的智慧与创新思想。

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医学药业是关系民生，关系人们生命健康的一个重要行业。随着社会发展以及国民经济水平的不断提升，当更多的疾病威胁到人们生命时，人们对医学药业的关注与重视便越发深入起来。制药工业是医学药业内一个重要组成部分，其承担着医学研究以及医学治疗的制药供药工作，是医学事业得以健康积极发展的重要基础。

一、我国药物的使用现状

药物在医学研究以及人类健康科学领域内都发挥着重要的作用。在过去一段时间里，人们对药物的管理组织工作并没有引起相关重视，对医学研究以及药物发明的了解更少，这种情况出现的原因主要还是在于当时人们生活品质的不好。社会经济发展落后使得人们无暇顾及温饱问题以外的其他事，对健康的关注也随之降低。而随着社会的不断发展以及国民经济水平的不断提高，直到现在，人们对医药的重视这才慢慢体现出来。现阶段，关爱生命，关心健康已经成为人们消费时预先考虑的一个问题，健康消费已然成为社会消费的主流。

近年来，我国社会总体经济得到了一定程度上的增长，人们的消费水平也逐渐提升，对各种新型产品的需求越来越大，当然，这其中也包括对医药产品以及医药制作、监督管理等相关要求。

通过调查得知，近几年来我国药品消费收入在总体消费收入中所占据的比例呈现出上升状态，并在一定基础上，相对地拉低了我国恩格尔系数，即食品消费收入在总体消费中所占据的比值。人们对药物的需求以及在实际生活中对药物的使用愈加频繁，药物使用量正在不断增长。

目前，药物及其相关产品的应用范围以及应用概念正在不断扩展，除了简单的治疗、预防以及疾病控制以外，还逐渐延伸和扩散到人们的生活质量、生命健康养护等各个方面。比如脱发生发、减肥美容、增智强身等与人们生活品质有所关联的需求上的应用，又或者是在抗抑郁、抗痴呆、抗流感和传染疾病等各方面医学新技术的研究成果上的应用，都在一定程度上为人们的健康消费提供并注入了新的内涵。

其次，随着医学研究范围的不断扩大，其所研究和发明出来的医药品种也变得丰富多彩。目前，药物治疗主要以个性化治疗为发展趋势，提倡针对患者的个人特点进行对应式治疗，以期更加快速、有效的完成治疗，恢复患者健康。这样的治疗方式对药品种类的需求将更加多样而丰富，长期发展下去，将对制药工业的健康、积极发展起巨大的推动作用。

就目前而言，我国人民对药品的使用情况，或者说药品的人均消费水平并不如美国、日本高，甚至还不到这两个国家的1/10，但是从其对值来看，美国占首位，从相对值来看，日本药品消费不亚于美国。美国、日本和德国三国的药品消费占世界总消费的一半还多。从国内来看，除了治疗用药，个人消费为主的保健品，如vc，卵磷脂等调理性药品，从非典时期以来明显增长。这些都表明人民健康意识、健康消费能力，健康投入正开始明显提高。

二、对我国制药产业发展的回顾

2l世纪是生命的世纪，健康产业的世纪，制药工业是健康产业的一个重要组成部分，制药产业要大发展，上新台阶，离不开制药工程技术的发展。不仅新品种要依托工程技术，实现产业化、商品化。老品种提高质量，降低成本，也要依托工程技术的提高。

从我国中成药业、化学制药业、药物制剂业到生物技术制药业的发展，都町以看到制药工程的作用。我国化学制药业近半个世纪来，从无到有、从小到大，已经成为国际化学原料药的主要生产国。这些原料药物都是过r专利期的普药。2004年出口近60亿美元，2005年估计近80亿美元。在达到质量标准的前提下，市场竞争就是价格竞争，而价格竞争的实质就足生产下艺的竞争。

中国的Vc经过十年的激烈竞争，已占国际市场的主体地位，象罗氏这样的维生素著名生产企业，现在已正式退出Vc生产领域。其中中国的二步发酵工艺工程技术起着关键作用。然而从世界看，印度、韩国、巴西等国也是普药原料药的生产大国。在不少品种中，其价格与质量比我们有优势，主要原因也是我们在工艺工程技术上略输一筹。我国的药物制剂技术，相对原料药生产技术而言要简单。相当一个时期，医药业的技术重点放在原料药生产上。原因是当时受外部制约，原料药进不来，只得自己搞，解决有无的问题。另一方面不少人认为制剂，诸如压片、装胶囊，是简单技术，没认识到制剂的复杂性。生物药剂学作为专门学科开始普及。

1982年人胰岛素工业化生产标志国际生物技术制药新时代的开始。虽然对基因工程、细胞工程药物的上游研究，虽然到80年代末，已基本掌握，但真正产业化生产干扰素、EPO、CSF等现代基因工程药物，是依托生物技术工程上的进展，基因表达和蛋白纯化获得了突破，到了90年代中期才成功的。目前我国企业虽已掌握了产业化的基本技术，但面对生物技术的快速发展，在许多方面有待提高突破。中成药生产虽已有千年历史，但直到上世纪70年代，还是作坊手工业为主。到80年代初，多功能提取罐等中成药成套设备历经选型设计、方案审查、试制运行、鉴定投产后，正式全面推广应用。与此同时，一批中成药企业进行了技术改造，从生产装备到厂房环境，发生了巨大变化。现在，随着流化一步制粒、喷雾干燥等设备广泛使用，特别是指纹图谱方法在质控技术中的应用，中药制药工程技术的内涵有很大的深化。

三、结束语

通过以上对我国制药产业发展历史的回顾，可以得出：我国医学产业的发展以制药工程为奠基，制药工程中所包括的化学制药、生物制药、中药制药以及药物制剂四大工程决定了我国制药工业水平的高低，也就是说，制药工程技术是影响并决定我国制药工业水平的重要因素。因此，在以后的医学研究以及制药工作中，务必要将制药工程技术作为医学研究以及药剂制作中的一项重要内容，不断创新思考，开拓进取，以促进我国制药工程技术进步为主要手段，进一步提高我国制药工业水平，为我国医药产业的健康协调发展做出重要贡献。

参考文献

[1] 王瑜，黄龙峰. 国际制药工业现状及我国医药工业的发展[J]. 安徽化工. 1998（01）

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采用绿色工艺、实行清洁生产是制药工业的发展趋势和必然选择。为增强学生的感性认识,授课中可以适时引入几个经典案例配合理论方面的讲解,以期达到事半功倍的效果。美国女生物学家RachelCarson1962年出版了题为SilentSpring的专著。她告诫人们,DDT等农药的使用导致鸟类数量急剧下降,使万物复苏的春天居然听不到鸟鸣,成为“寂静的春天”。该书揭示了环境问题的严重性,吹响了环境保护的号角。为了从化学和化工的源头防止污染,以原子经济反应为核心的绿色化学应运而生。本案例可以让学生体会传统制药业忽视污染控制、破坏生态环境,竟成了催生绿色化学、绿色过程工程的重要因素;绿色化学是化学发展的必由之路,绿色过程工程是过程工业发展的必由之路,从而产生学习绿色过程工程原理与技术的自觉性。1984年12月3日凌晨,作为农药生产原料的光气溢出到印度博帕尔市(Bhopal)的人口密集地区,导致32万人中毒、2500人直接死亡的严重后果,业界由此得到一个减免使用剧毒原料的警示信号。调查显示在事故发生时,冷却系统、温度指示器、燃烧塔都不能起作用,这表明事故还与设计错误、疏于管理等有关。此案例让学生体会到要提高工业过程的绿色度,一方面要采用无毒、无公害的合成或天然原料,从源头上尽量减少甚至杜绝污染和危害;另一方面,必须从工艺和设备两方面着手,大力研究和开发从整个工程链中消减污染的绿色工程技术,并强化生产系统的优化管理,提升员工素质。20世纪50年代,沙利度胺曾作为镇静剂用于缓解孕妇妊娠反应。1961年发现服用外消旋的沙利度胺(反应停)的孕妇产下了四肢呈海豹状的畸形儿,累计致畸案例多达17000例,成为20世纪医药界最大的药害事件。后来的研究表明,沙利度胺的致畸性是由(S)-异构体引起的。此案例能让学生体会产品的绿色化是绿色过程工程的重要指标,绿色化工产品应对人类和环境无毒无害;若对映体具有不同的药理活性,开发单一旋光异构体药物符合绿色过程工程原理。

二、用绿色过程工程原理引导学生改变传统的工程观念,培养学生的“当代工程观”

工程观念的强弱和趋向直接决定着研究和工程技术人员的实践能力,教学中应加强学生的工程观教育,培养学生的责任意识和工程思维。工程观是人们关于工程活动的基本理念,是认识和进行工程活动的指南。在当代学科交叉渗透的趋势下形成的当代工程观是对传统工程观的扬弃和超越。[4]传统工程观以科学理性和技术理性为主导,而对人文理性和生态优化较为忽视。当代工程观把工程理解为生态循环系统中的生态社会现象,视生态环境为工程活动的内生因素,工程活动不但受生态环境的制约,而且应按照生态规律重塑生态活动的方式。[4]这与绿色过程工程的内涵一致,强化绿色过程工程教学,有利于贯彻当代工程观教育,有助于培养对可持续发展具有强烈责任意识并具有良好创新素质的未来建设者和管理者。化学制药工艺学是研究、优选符合大规模药物生产的工艺路线和工艺条件,从而以最安全、最经济、最切实可行的方式完成药物制备的一门学科。生产工艺研究按研究阶段可分为实验室工艺研究、中试放大研究和工业生产工艺研究。该课程与生产实际紧密相关,适宜强化工程观念教学。朱宏吉、元英进等指出,[5]制药工艺学可指导学生完成制药工程课程设计最基本、最核心的内容,即工艺计算和工艺流程的组织,使学生将符合GMP要求的制药车间工程设计基本原则、制药设备选型与设备结构的设计结合起来。笔者认为,通过本课程的学习,学生还应该学会按当代工程观的要求,根据经济合理、技术可行、环境友好的原则,选择、优化药物及中间体的制备工艺。实践表明,强化绿色过程工程教育,对学生在制药工程课程设计、毕业设计、毕业论文中选择、设计绿色工艺具有非常突出的指导作用。据众多学习过本课程的毕业生的反馈信息,不论他们是否从事制药业,都能自觉运用绿色过程工程的观念开展工程项目的开发、评价和实施,学生毕业后体会到了学习绿色过程工程原理的更大收获。

三、强化绿色过程工程教育的教学设计

经过多年的摸索,绪论部分教学中引入生命周期评价(LCA)、[6]原子经济性(AE)、[7,8]环境因子(EFactor)、[8-10]环境商(EQ)四个概念是必要的和可行的。[8-10]生命周期评价(LCA)是一种评价产品、工艺或活动,从原材料采集,到产品生产、运输、销售、使用、回用、维护和最终处置整个生命周期阶段环境负荷的过程,是从“摇篮”到“坟墓”的过程。它首先辨识整个生命周期阶段中能量、物质的消耗以及环境释放,然后评价这些消耗和释放对环境的影响,最后辨识和评价减少这些影响的机会。生命周期评价是实施绿色过程工程的重要工具。掌握生命周期评价的概念有助于学生从产品整个生命周期综合思考新产品设计、新工艺开发和旧工艺改造,生命周期评价的概念为在授课过程中灌输、剖析绿色过程工程原理提供了线索。传统化学采用收率作为评价某化学反应过程或某一产品合成工艺优劣的标准,这种做法已沿用了上百年。只注重收率往往会忽略合成中使用或产生的不必要的化学品,收率指标难以反映废物产生数量的多少,不足以完全反映原料的综合利用效率。欲充分利用资源和消减废弃物排放,只有使反应物分子中的原子尽可能多的进入目标产物中。B.M.Trost于1991年提出了原子经济性(AE)概念,[7]为评价化工过程提供了强有力的工具。原子经济反应处于绿色过程的核心地位。R.A.Sheldon提出了E因子和环境商(EQ)两个概念分别用于快速评价反应过程中废物产生的数量和废物对环境产生的潜在影响。[9]R.A.Sheldon给出了传统制药业的E因子范围常在25~100kg/kg,[8]远高于炼油和大宗商品生产行业,这说明制药业实施绿色过程工程技术任重道远且正当其时,强化绿色过程工程教育是制药业人才培养的内在要求。绪论部分在介绍绿色过程工程内涵的基础上,着重辨析上述四个概念,生命周期评价为绿色过程工程教学提供了线索,其余概念则可直接服务于每一部分教学。依据制药工艺学主要讲授内容,总体教学设计如图1所示,绿色过程工程教育是一个线索分明、重点突出的有机的整体。期望学生能够学会科学的研究方法。例如,热力学以经验概况的热力学第一、第二定律为基础,经过严密的逻辑推理,建立了几个热力学函数,通过“状态函数法”,即在相同的始终态间,能动地设计可计算的过程,解决了化学反应的方向和限度问题。理想气体、理想溶液是实际气体、实际溶液的理想化模型,实际气体通过逸度、实际溶液通过活度进行相应校正,可以简单地解决热力学、动力学问题。

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[中图分类号]G640 [文献标识码]A [文章编号]1009-5349（2012）10-0214-02

在探讨我国制药工程专业本科教育之前，先回顾国内外药品生产质量管理规范（GMP）的发展和制药工程专业的发展历史。

一、国内外GMP简介

制药工业起源于18世纪末，随着化学合成药和抗生素的出现和广泛使用，制药工业发展迅速，同时药品安全问题也随之增多。1935年发现磺胺类药物后，一家公司将二甘醇用于口服的磺胺醑剂中，导致107人死亡，其中多数为儿童。上个世纪五六十年代的沙利度胺事件引起全世界对用药安全的高度关注。此后有关药品安全问题的事件仍大量出现。正是基于保护消费者，严格控制药品生产过程，保证药品质量，美国坦普尔大学6名教授编写制订GMP，并于1963年由美国国会第一次颁布实施。1977年第28届世界卫生大会，WHO向其成员国推荐GMP，并确定其为WHO的法规之一。此后世界各国陆续出台GMP，一些国家也制定了兽药的GMP规范。

我国在1982年由中国医药工业公司制定《药品生产质量管理规范（试行稿）》，1985年编写《药品生产质量管理规范实施指南》，1992年卫生部颁布《药品生产质量管理规范》。1998年国家药品监督管理局对《药品生产质量管理规范》进行修订，并以法令形式颁布实施，要求国内企业必须遵守。2001年出版《药品生产质量管理规范实施指南》，2011年3月1日，经过大幅修订的新版GMP颁布实施。

二、早期国内外制药工程专业的设立

按照GMP规范设计并建造制药车间、厂房，是件非常复杂的事情，对于工程设计人员要求非常高。原有的化工设计者由于缺乏药品生产的专业知识，如洁净车间的设计，药品生产过程中的无菌控制等，而难以胜任。[1]因此，1995年在新泽西州立大学Rutgers分校化学与生物化学工程学院设立第一个制药工程专业，为研究生教育。此后美国、英国等其他大学也相继设立制药工程专业。早期的制药工程以研究生教育为主。1998年，加州大学Fullerton分校工程与计算机学院设立第一个本科制药工程专业。[2]

改革开放后我国制药工业快速发展，但行业标准参差不齐，产品质量良莠不一，为配合我国制药工业的调整，适应制药行业在GMP下的人才需求，教育部在1998年全国高等学校本科招生目录中增设制药工程专业，同时取消了一批与制药相关的专业名称，包括生物制药、中药制药、微生物制药等。

三、制药工程专业本科教育目前存在的一些问题

制药工程专业设立到现在已经过了14个年头，各学校在本科生培养过程中遇到许多问题，其中具有普遍意义的有以下四个方面：

（一）课程改革（包括理论课和实验课）

制药工业发展日新月异，许多课程授课内容需要跟上时代步伐，近年来围绕 《药物化学》《药物分析》《生物化学》《微生物学》《工程制图》《专业英语》等十多门课程的理论和实验教学方面的课程改革发表了大量文章。除了授课内容进行优化之外，也有对一些课程进行优化和组合，比如有些学校开设《微生物与发酵》《生药学与天然药物化学》《中药制剂与分析》等。此外也有一些新课出现，如《制药工程导论》《药品生产质量管理工程》等。课程改革主要目的是为了满足社会需求和本科生培养的要求。

（二）实践教学环节困难比较大

随着GMP的实施，尤其是GMP（2010版）近乎于苛刻的要求，以往制药及相关企业为制药工程等专业本科生提供各种参观和实习的机会，现在逐渐成为一种奢求。许多有能力有条件的学校都大力建设校内实习基地，有些院校按照GMP要求建造中试车间，甚至是生产车间。

（三）课程体系构建上问题多，学生学习压力过大

制药工程是一个综合性很强、涉及面很广的学科，既涉及化工与制药的工程设计、制药过程中的工程技术，也包含药品生产过程中的各个环节，如分离、工艺、制剂、设备、分析、质检等，按照我国药品分类，又包括生物制品、化学药和中药。除专业课程外，公共课程的门数和深度要求也很高，如数学、化学、经济学、计算机、CAD辅助设计等，学分普遍达到80分以上。所以，纵观全国各制药工程专业的培养方案和课程体系，本科生毕业所需最低学分一般在190分以上，学生毕业实际所修学分普遍在200学分左右，低于180学分的寥寥无几。早年这个问题更为突出，除了一些老牌学校在制药工程专业下只设置一个方向，近年来许多学校在制药工程专业下设置2～3方向，如生物制药、化学制药、中药制药等，通过分流缓解课程设置难、学生学习压力大的问题。[3-5]

（四）各学校在制药工程专业本科培养的目标定位上各有侧重

改革开放以来，我国高等学校本科教育到底应当怎么做一直是一个热点问题，从能力教育到素质教育、创新教育，从专才教育到通才教育，从专业教育到通识教育，口号一个比一个响，但结果却不尽如人意。比如公共课方面，哲学、心理学等课程早已成为美国大学本科教育的基本课程，是国内许多专业的素质拓展课；我校许多一线教师反映应当在大学一二年级开设大学语文课，相对的，像英语、政治等一些课程的学时应当相对调整。近日走访了修正集团通化产业基地和东宝药业，反馈出来的信息是，企业招聘时需要学生在某一方面突出，然后选择性地针对一些员工进行培养。换句话说，毕业生到企业要经过一个从专才到通才的过程。在这个过程中大多数本科生接受的通识教育要达到的效果并没有展现出来。

制药工程专业的专业基础课也是界定不明，作为工科专业，它的专业基础课程到底是工程课程，还是药学课程？如果是药学课程，那与药学专业有何区别？进一步，是化学药、中药，还是生物药？当下确实是到了创新教育时期，理应深思如何平衡通识教育与专业教育，如何体现厚基础、宽口径的目标。

1998年教育部一刀切，取消十多个老专业名称，统一名称改为制药工程，专业培养目标涵盖了制药行业的每一个角落，从研发到工程设计，到生产，到管理，到销售，面面俱到，这让许多学校在制定培养方案时无所适从。既不能违背国家大的方针政策，又要满足制药行业对本科生的要求，矛盾重重。

近年来许多学校在制定培养目标时不再一味追求高大全，结合自身特点，从不同层面确立自己制药工程专业本科生的培养目标。

四、浅析制药工程及相关专业的设置

经过十多年的发展，当初制药相关专业调整时遗留下来的一些问题日益展现出来。随着GMP（2010版）的颁布实施，和2015年12月31日全部制药企业均需通过新版GMP认证这一大限的临近，制药行业对人才的需求与高校对制药工程人才培养的实际情况的矛盾越来越明显。

2008年全国制药工程教育委员会对制药工程专业本科生培养的目标和业务要求分别为，培养目标：具备制药工程方面的知识，能在医药、农药、精细化工和生物化工等部门从事医药产品的生产、科技开发、应用研究和经营管理等方面的高级工程技术人才。从培养目标看，无论是生产、研发、还是管理，这都需经四年制本科才能达到一定水平的，让制药工程专业本科生在四年时间里达到上述要求，对于大多数学生来说是不可能的。业务要求：主要学习有机化学、物理化学、化工原理、药物化学、生物化学、毒理学、药理学、制药工艺学和制药专业设备等方面的基本理论和基本知识，受到化学与化工实验技能、工程实践、计算机应用、科学研究与工程设计方法的基本训练，具有对医药产品的生产、工程设计、新药的研制与开发的基本能力。面面俱到的培养模式，能否让本科生具备这些基本能力实在是值得商榷。

目前全国近两百所高校设有制药工程本科专业，各有侧重。在1998年专业调整，以及此后大批高校设置制药工程本科专业时，多数学校对制药工程专业本科生毕业后应该去做什么，没有达成一个明确的共识。许多制药工程专业在设置之初，就是换个名。一些制药工程专业是仿照其他兄弟院校的情况，进行培养方案制订。从1998年到2012年，在中国知网上以“制药工程”为关键词，在篇名检索中，检索到与制药工程相关的论文，30%与人才培养方案的制订与修改有关。除了少数学校确立明确的目标外，多数情况还是中药、化药、生物药大杂烩，工程设计与工程技术，以及研发、生产、质检等一锅端。正是这些少数明确其本科生培养方向，放弃高大全培养模式的学校，在众多高校制药工程专业本科生培养中突出了自己的特色，得到了社会的认可。如天津大学化工学院制药工程专业，在其学校网站上介绍：全国第一，其特点就是培养方案围绕制药工程设计和制药工程中关键技术进行设定。再如中国药科大学近年特别设置生物制药专业，围绕生物药的研发、生产等环节开展课程，凸显其生物制药的特点。还有江南大学制药工程专业，其核心是围绕发酵工程在制药行业中的应用制订培养方案，突出学校老牌专业的特色。上述三个专业均入选教育部卓越工程师培养计划（教高厅函（2011）40号，（2012）7号）。此外还有天津中医药大学特别设置的中药制药专业，结合自身中医院校的特点，突出中药制药环节。再如西北农林科技大学，其制药工程专业本科生培养计划就是围绕农药展开。2012年4月，东北农业大学召开制药工程专业培养研讨会，确立其生物制药方向。此外，许多地方院校采用订单式培养。这些兄弟院校的举措正是对这十多年来制药工程专业到底应当怎么做的一个深度反思。

综上，制药工程应当是与一些相关专业互补的，而不是笼统放在一起。制药工程专业及相关专业的设置应当相互配合，各有特点，并且特色突出。有选择性地适当恢复几个专业应当是现在比较合适的做法。

【参考文献】

[1]赵光荣，元英进，蒋建兰，李霞.美国制药工程教育一瞥[J].药学教育，2005，21（1）：56-58.

篇5

制药行业是一种污染非常严重的行业，制药废水大多数具有有机物浓度高、色度高、含难降解和对微生物有毒性的物质、水质成分复杂、可生化性差等特点。随着我国医药工业的发展，制药废水已逐渐成为重要的污染源之一，如何处理该类废水对于环境保护的意义重大。

1 化学合成制药废水的特点

（1）COD含量高，成分复杂。化学制药废水的COD、BOD5值高，有的高达几万甚至几十万，但B/C值较低，废水一经排入水体中，就会大量消耗水中溶解氧，造成水体缺氧。同时，废水的成分复杂且变化大，有机物种类繁多、浓度高、营养元素比例失调。

（2）存在生物毒性物质。废水中含有氰、酚或芳香族胺、氮杂环和多环芳香烃化合物等微生物难以降解，甚至对微生物有抑制作用的物质。

（3）无机盐浓度高。废水中的盐分浓度过高对微生物有明显的抑制作用，当氯离子超过3000mg/L时，未经驯化的微生物的活性将明显受到抑制，严重影响废水处理的效率，甚至造成污泥膨胀，微生物死亡的现象。

2 如何做好化学合成制药的废水处理

（1）做好制药废水生化前的预处理。化学制药废水的处理多数采用单一生化法处理不能彻底解决问题，必须进行必要的预处理。预处理为降低后续生物处理难度，在生物处理前必须先进行预处理，达到排除生物毒性物质干扰，降低废水浓度的目的。首先设调节池，调节水质水量和pH，且根据实际情况采用特定物化或化学法进行预处理，提高废水的可降解性，以利于废水的后续生化处理。目前合成制药废水生化前预处理方法主要包括：物化法、生物法等。化学制药废水成分复杂，冲击负荷大，采用化学絮凝进行预处理，以便减少生物毒性物质干扰，降低废水浓度。利用膜分离法膜技术对抗生素废水进行浓缩分离，有良好的经济效益和社会效益。膜技术包括反渗透、纳滤膜和纤维膜，可回收有用物质，减少有机物的排放总量。该技术的主要特点是设备简单、操作方便、无相变及化学变化、处理效率高和节约能源。采用纳滤膜对洁霉素废水进行分离实验，既减少废水中洁霉素对微生物的抑制作用，又可回收洁霉素。电解法理废水具有高效、易操作等优点而得到人们的重视，同时电解法又有很好的脱色效果。目前生物法预处理化学制药废水主要采用水解酸化。其原理是在废水处理中，利用水解酸化来提高废水的可生化性，也为废水的后期处理创造良好的条件。预处理后的废水，可选取某种厌氧和好氧工艺进行处理。

（2）正确选用制药废水处理技术。制药废水处理技术可归纳为以下几种：物化处理、化学处理、生化处理以及多种方法的组合处理等，各种处理方法具有各自的优势及不足。生物处理技术是目前广泛采用的制药废水处理技术，其中活性污泥法是比较成熟的技术，由于加强了预处理，改进了曝气方法，环保设备运行稳定。采用生物技术进行制药污水处理消除有机污染物是最为经济的方式，研发和推广应用的重点大体上有好氧工艺、厌氧工艺和厌氧-好氧组合工艺。化学合成制药废水生物毒性大、可生化性差，属高浓度难降解有机废水，通常可以考虑采用高级氧化-铁碳微电解-ABR—UBF-好氧工艺进行处理。

（3）重视制药废水的化学处理。应用化学方法时，某些试剂的过量使用容易导致水体的二次污染，因此在设计前应做好相关的实验研究工作。化学法包括铁炭法、化学氧化还原法（fenton试剂、H2O2、O3）、深度氧化技术等。工业运行表明，以Fe-C作为制药废水的预处理步骤，其出水的可生化性可大大提高。楼茂兴等采用铁炭—微电解—厌氧—好氧—气浮联合处理工艺处理甲红霉素、盐酸环丙沙星等医药中间体生产废水，铁炭法处理后COD去除率达20%，最终出水达到国家《废水综合排放标准》一级标准。亚铁盐和H2O2的组合称为Fenton试剂，它能有效去除传统废水处理技术无法去除的难降解有机物。采用该法能提高废水的可生化性，同时对COD有较好的去除率。氧化技术又称高级氧化技术，它汇集了现代光、电、声、磁、材料等各相近学科的最新研究成果，主要包括电化学氧化法、湿式氧化法、超临界水氧化法、光催化氧化法和超声降解法等。其中紫外光催化氧化技术具有新颖、高效、对废水无选择性等优点，尤其适合于不饱合烃的降解，且反应条件也比较温和，无二次污染，具有很好的应用前景。与紫外线、热、压力等处理方法相比，超声波对有机物的处理更直接，对设备的要求更低，作为一种新型的处理方法，正受到越来越多的关注。

（4）做好制药废水的生化处理。生化处理技术是目前制药废水广泛采用的处理技术，包括好氧生物法、厌氧生物法、好氧-厌氧等组合方法。由于制药废水大多是高浓度有机废水，进行好氧生物处理时一般需对原液进行稀释，因此动力消耗大，且废水可生化性较差，很难直接生化处理后达标排放，所以单独使用好氧处理的不多，一般需进行预处理。常用的好氧生物处理方法包括活性污泥法、深井曝气法、吸附生物降解法（AB法）、接触氧化法、序批式间歇活性污泥法（SBR法）、循环式活性污泥法（CASS法）等。目前国内外处理高浓度有机废水主要是以厌氧法为主，但经单独的厌氧方法处理后出水COD仍较高，一般需要进行后处理。目前仍需加强高效厌氧反应器的开发设计及进行深入的运行条件研究。在处理制药废水中应用较成功的有上流式厌氧污泥床（UASB）、厌氧复合床（UBF）、厌氧折流板反应器（ABR）、水解法等。由于单独的好氧处理或厌氧处理往往不能满足要求，而厌氧-好氧、水解酸化-好氧等组合工艺在改善废水的可生化性、耐冲击性、投资成本、处理效果等方面表现出了明显优于单一处理方法的性能，因而在工程实践中得到了广泛应用。采用厌氧-好氧工艺处理制药废水，BOD5去除率达98%，COD去除率达95%，处理效果稳定；

（5）关注新兴的废水处理技术。随着科学技术的不断进步，我国的制药废水处理工艺取得了很大的进步。近年来膜技术得到了不断发展，膜生物反应器（MBR）在制药废水处理中的应用研究也逐渐深入。MBR综合了膜分离技术和生物处理的特点，具有容积负荷高、抗冲击能力强、占地面积小、剩余污泥量少等优点。尽管在膜污染方面仍存在问题，但随着膜技术的不断发展，将会使MBR在制药废水处理领域中得到更加广泛的应用。

综上所述，化学合成制药废水是一种成分复杂、毒性高、含难降解有机物质的有机废水，目前的处理方法有预处理-生物处理。工程应用以单元处理为主，因此开发经济、有效的复合水处理单元迫在眉睫。此外，新技术如膜技术、生物强化技术等的应用在化学制药废水处理方面有更广阔的应用前景。

参考文献